夏 婧 杨秋安

山东大学齐鲁医院东院区肿瘤病房，山东济南 250000

非小细胞肺癌是发病率最高的肺癌亚型，大约占到肺癌患者总数的80%～85%，报道称大约50%的非小细胞肺癌患者晚期可发生颅脑转移。脑转移瘤的局部治疗传统认为仅包括放疗和手术治疗。1950年瑞典神经外科专家Lars Leksell 教授发明了伽玛刀治疗，自此颅脑转移瘤的局部治疗变为放疗、伽玛刀以及手术的单独或联合治疗。但截至目前，脑转移瘤仍然是肺癌患者死亡的主要原因之一。分子靶向治疗显著改善了驱动基因阳性非小细胞肺癌脑转移患者的生存，但驱动基因阴性非小细胞肺癌脑转移的治疗方法仍然有限，放射治疗是其主要治疗手段。因此笔者对本中心的非小细胞肺癌脑转移瘤患者单独接受放射治疗和接受伽玛刀联合放射治疗进行了对比研究，比较两组患者的总生存期是否存在差异，并进一步探究产生该差异的影响因素。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018年1月至2021年1月山东大学齐鲁医院东院区收治的170 例驱动基因阴性非小细胞肺癌脑转移瘤患者作为研究对象，根据治疗方式不同将其分为放疗组（135 例）和联合组（35 例）。纳入标准：①患者均经病理诊断为非小细胞肺癌；②基因检测结果为驱动基因阴性；③影像学检查诊断为肺癌脑转移；④患者均接受放疗或伽玛刀联合治疗。排除标准：①患者随访时间少于30 d；②患者合并两种及以上原发肿瘤。放疗组中，男81 例，女54 例；年龄30～83 岁，平均（63.00±10.63）岁；死亡60 例。联合组中，男19例，女16 例；年龄33～75 岁，平均（58.10±9.96）岁；死亡16例。两组患者的性别、年龄、死亡原因等一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05）（表1），具有可比性。本研究经医院医学伦理委员会审核批准。

表1 两组死亡患者的死亡原因[n（%）]

1.2 治疗方法

放疗组的放疗治疗采用螺旋断层放射治疗，DT=40 Gy/10 f，5 次/周，共10 次。联合组在放疗组基础上采用单次伽玛刀治疗，均采用Leksell 伽玛刀，边缘照射剂量为16～20 Gy，等剂量线45%～50%。

1.3 观察指标

患者出院后每2 个月复查颅脑强化磁共振，比较两组患者的总体生存状况，记录患者年龄、性别、卡氏评分、 原发肿瘤病理类型、 递归划分分析（recursive partitioning analysis，RPA）分级、是否放疗、是否伽玛刀治疗、是否控制、病灶大小以及数目等相关信息，分析生存期相关影响因素。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 两组患者总生存期的比较

联合组的总生存期为（24.1+3.52）个月，放疗组的总生存期为（21.5+1.72）个月，两组比较，差异无统计学意义（t=0.823，P=0.656）（图1）。

图1 放疗组与联合组K-M 生存曲线图

亚组分析结果显示，患者原发灶未控制，放疗组生存期为（21.10±2.37）个月，长于联合组的（5.07±2.24）个月，差异有统计学意义（t=12.570，P＜0.001）（图2）；转移灶超过4 个时，放疗组的生存期为（15.85±2.11）个月，长于联合组的（4.56±1.61）个月，差异有统计学意义（t=7.093，P=0.008）（图3）。

图2 放疗组和联合组在原发灶未控制时K-M 生存曲线图

图3 放疗组和联合组在转移灶超过4 个时K-M 生存曲线图

2.2 两组患者生存期影响因素的单因素分析

为了进一步研究患者总生存期相关影响因素，对两组患者分别进行了单因素分析及Cox 回归分析。单因素分析结果显示，放疗组患者生存期与卡氏评分、最大转移灶体积以及RPA 分级有关； 联合组患者生存期与原发灶是否控制以及转移灶个数有关（P＜0.05）（表2）。

表2 两组患者生存期影响因素的单因素分析

2.3 两组患者生存期影响因素的Cox 回归分析

将单因素分析中有意义的因素赋值（表3），纳入Cox 回归分析。结果显示，放疗组患者的卡氏评分和最大病灶体积是总生存期的影响因素（P＜0.05）；联合组患者原发灶是否控制和转移灶个数是总生存期的影响因素（表4）。

表3 赋值情况

表4 两组患者生存期影响因素的Cox 回归分析

3 讨论

约有50%的非小细胞肺癌患者晚期可发生颅脑转移，目前针对颅脑转移瘤的局部治疗方法包括手术、放化疗以及伽玛刀治疗。手术切除效果稳定，但由于颅脑转移往往为多发病灶，且常位置深在，累及重要功能区，目前应用手术治疗患者逐渐减少。驱动基因阴性非小细胞肺癌患者亦难以从靶向治疗中获益。目前较为常见的是放疗或伽玛刀治疗，包括两者的单独或联合治疗。

针对放疗是否联合伽玛刀治疗颅脑转移瘤效果更好的争议一直存在，1994年Noordijk 等研究认为单发颅脑转移瘤全脑放疗效果相较其他联合治疗方法，患者生存期更长。Yamamoto 等进行的多中心临床试验研究认为寡转移患者首选的是伽玛刀治疗，且单独应用伽玛刀治疗和联合放疗，两组患者生存期并无明显差异。本研究发现放疗组和联合组，两者的总体生存期并明显差异，亚组分析结果显示患者原发灶未进行有效控制或者颅脑转移灶个数超过4 个时，单独放射治疗患者生存期更长，这从另一方面验证了Yamamoto 的研究结论。

两组患者最常见的死亡原因均是原发肿瘤未得到有效控制，其次是颅脑转移病灶导致患者死亡，这与2004年Lancet 发表的Ⅲ期临床随机对照试验RTOG 9508 结果一致。有研究报道单独接受放疗患者生存期与患者年龄、RPA 分级以及颅脑转移灶数量有关，但本研究发现，单独接受放疗患者组Cox 回归分析结果显示，卡氏评分70～100 分或者最大病灶体积＜10 ml，患者总生存期更长。相较单纯放疗患者，伽玛刀联合放疗患者多因素分析结果显示患者生存期与原发灶是否控制以及转移灶个数有关。Asher 等的多中心研究发现，伽玛刀治疗失败与病灶个数（超过3 个）以及病灶总体积（平均总体积7.6 cm）有关。

综上所述，本研究的结论是驱动基因阴性非小细胞肺癌脑转移患者单独接受放射治疗或伽玛刀联合放疗，两组生存期并无差异。原发灶未进行有效控制或转移灶个数超过4 个时，单独行放射治疗患者生存期更长。