董杰，徐乾，王晓红

(空军军医大学唐都医院妇产科，西安 710038)

女性生殖、妊娠、新生儿的健康维系着每个家庭的幸福。随着我国人口老龄化问题的日益凸显，女性的整个生殖健康过程及新生儿的出生质量对于人口和社会的可持续发展具有重要的意义[1]。在过去的70年，我国在母婴健康方面取得了非凡的成就，从医疗宏观政策上，已从“减少母婴死亡”转变为提供高质量的母婴健康服务[2]。但是我国的女性生殖、妊娠和新生儿健康问题依然存在亟待解决的问题，数据显示：我国的人工流产率约是2.7%(以15～49岁的育龄女性为基数)[3]；自然流产率达15%(以临床妊娠为基数)[4]；不孕不育发生率是15%[5]；超过5%的怀孕女性会遭遇不良的妊娠并发症(如产后出血、妊娠高血压及羊水栓塞等)；新生儿的早产率达1.1%、先天畸形率达0.8%，这两者依旧是国内新生儿早期死亡的主要原因[6]。当前的这些母婴健康状况说明我国的母婴健康医疗服务还有较大提升空间，而这样的社会需求对生殖、妊娠、新生儿这一综合领域的研究将提出更多的要求和更高的期待。

国家自然科学基金(NSFC)委等部委在2016年提出生殖工程与干细胞、生殖细胞发育与成熟、胚胎着床与妊娠维持、胎儿发育与子代健康等重点关注的研究领域和科学问题[7]。针对这些研究方向，已有不少的文献对该领域所发表的各类文献进行了归纳和综述，揭示了当前女性生殖、生育及新生儿健康方向的研究热点[8-10]。NSFC项目可以综合体现申请者的个人研究方向，且随着NSFC项目竞争力度越来越大，项目的创新性要求越来越高，因此NSFC项目可能更能反映当前国内学者和研究机构对母胎或者妇儿领域的研究热度和创新度，但目前尚未有相关的报道。

本研究采用COOC文献计量处理软件和VOSviewer可视化软件对2015—2019年间NSFC的医学科学部H04(生殖医学/围生医学/新生儿)申请代码资助项目进行分析，以期了解近些年我国学者在生殖及母胎医学方面的研究热点情况，为相应学科的发展和研究领域的拓展提供相关的参考依据。

资料与方法

一、数据来源

NSFC资助项目的原始数据来自Letpub网站NSFC查询主页(https：//www.letpub.com.cn/index.php?page=grant)。选定特定时间2015—2019年(2020—2021年数据尚未完全公布)，按照学科领域，即医学科学部H04(生殖医学/围生医学/新生儿)申请代码进行查询后下载；下载文件以Excel格式呈现，包含的数据信息有项目标题、所属学部、项目类型、项目编号、金额、负责人、所属单位机构及批准年份等。

通过对应搜索，共下载1 663条项目，但其中有6条与课题研究无关，因此共纳入1 657项进行相关分析。

二、关键词提取、同义词替换或添加

由于原始文件未包含NSFC资助项目的关键词，因此需要对其标题中的专用名词提取其关键词，并且进行对应的同义词进行替换或添加(表1)。

表1 同义词替换或添加

三、分析方法

首先采用Excel对项目的年度资助数和资助金额及年度项目类型进行分析，并利用Graphpad 8.0进行绘图；然后，利用文献计量软件COOC10.07对项目的资助单位及关键词进行词频统计，并选取频次在20次以上的62个关键词生成共现矩阵，采用COOC和VOSviewer软件绘制关键词的共现图谱，以揭示主要研究热点；最后，再次利用COOC软件对资助单位(频次≥30)和关键词(频次≥20)绘制二模共现矩阵，采用VOSviewer软件绘制资助单位和关键词的共现图谱，以揭示获高频NSFC项目资助机构的研究热点情况。

结 果

一、2015—2019年H04学科代码NSFC资助项目数量、金额及项目类别情况

2015—2019年间，H04申请代码的年度NSFC资助数量平均331项，年度资助总金额平均是13 950万元，且2017年的资助项目数和金额在这5年中最多(图1A)。

因为每年的NSFC资助主要项目类别为青年项目、面上项目和地区科学基金，我们主要对这3种类型项目的资助构成比进行分析。数据显示：2015—2019年间，H04的青年项目、面上项目及地区科学基金的平均资助比例分别是41.52%、42.98%和6.8%；除了2017年中的其他项目类别(包括优青、杰青、应急管理项目、重点项目、国际/地区合作交流项目)所占比例较高(达26.4%，主要是应急管理项目数较多所致)，其他年份的其他项目类别均占比较低(图1B)。

A：NSFC资助项目数量与金额；B：各项目类别比例。图1 2015—2019年度H04代码NSFC资助项目情况

二、 2015—2019年获H04学科代码NSFC项目数量前十的机构单位

对 2015—2019年间获NSFC项目资助的机构单位进行统计发现，共有159个机构获得资助。按资助数量进行机构排名，第1名到第10名依次是上海交通大学(SJTU)、南京医科大学(NMU)、复旦大学(FDU)、华中科技大学(HUST)、浙江大学(ZJU)、北京大学(PKU)、同济大学(TJU)、中山大学(SYSU)、山东大学(SDU)及重庆医科大学(CQMU)(图2)。按照每年度排名，发现SJTU、NMU及FDU的NSFC项目数量始终位于前三名，且SJTU在数量上始终拥有较大优势(表2)。

图2 累计2015—2019年H04学科代码总NSFC资助项目数量排名前十的机构单位

表2 2015—2019年每年度H04学科代码NSFC资助项目数量排名前十的机构单位情况

三、2015—2019年H04代码NSFC资助项目的关键词频次分析

通过对获批项目关键词进行频次统计后，我们列举了排名前50的关键词出现频次，其中排名前十的是微小RNA(miRNA)、子痫前期、滋养层细胞、多囊卵巢综合征(PCOS)、长链非编码RNA(lncRNA)、子宫内膜异位症、精子、胎盘及基因突变(图3)。从疾病的角度来看，子痫前期、PCOS、子宫内膜异位症、新生儿(或胎儿)脑损伤、早产、妊娠期糖尿病、复发性流产及勃起障碍一直作为H04的研究热点。

颜色区块面积大小表示其频次大小。图3 2015—2019年H04学科代码NSFC资助项目中排名前50的关键词

分析关键词在不同年份动态变化，结果显示，miRNA、子痫前期及PCOS的出现频次位于前列，且从2017年以后，“外泌体”出现频次逐年增多(图4)。

圆圈大小表示其频次大小。图4 2015—2019年H04代码NSFC资助项目关键词的动态变化

四、2015—2019年H04代码NSFC资助项目的关键词的共现情况

关键词的共现是指不同关键词同时出现的情况，共现频次越高表示不同关键词的关联程度越高。通过COOC软件对高频出现(≥20次)的关键词生成共现矩阵，然后采用VOSviewer进行绘图并生成聚类，数据显示共有6种不同的关键词共现聚类情况(图5)。

图5 2015—2019年H04代码NSFC资助项目的关键词的共现聚类情况

1.聚类1：miRNA、lncRNA、外泌体、子痫前期、子宫内膜异位症、胎盘、滋养层细胞、自噬、氧化应激等。根据聚类1关键词的共现情况提示当研究项目关注子痫前期时，其研究可能主要以胎盘和滋养层细胞为样本，而针对子痫前期和子宫内膜异位症，miRNA、lncRNA、外泌体、自噬或氧化应激可作为此类项目的潜在机制研究方向。

2.聚类2：胚胎、卵母细胞、精子、发育、DNA甲基化、表观遗传及基因突变等。聚类2的关键词共现情况反映的主要是胚胎发育、卵母细胞或精子发生相关，其研究机制的关注点可能偏向于包括DNA甲基化修饰的表观遗传以及基因突变，如基因突变引起的神经管畸形或男性不育症。

3.聚类3：复发性流产、母胎界面、蜕膜、巨噬细胞、Treg细胞、妊娠等。聚类3的关键词共现情况提示在研究妊娠建立或复发性流产时，研究者倾向把关注点放在母胎界面或蜕膜的免疫细胞，如巨噬细胞和Treg细胞。

4.聚类4：子宫内膜容受性、子宫内膜、蜕膜化、损伤、修复与Wnt等。聚类4的关键词共现情况提示在探究子宫内膜容受性时，子宫内膜的功能、蜕膜化是常被作为切入点研究，且Wnt信号分子与这一生理特性可能有较强的关联性。

5.聚类5：PCOS、卵巢、卵泡发育、胰岛素抵抗、增殖、凋亡。聚类5的关键词共现情况提示，围绕PCOS的研究，研究者主要从卵巢结构或功能、卵泡发育、PCOS诱发的胰岛素抵抗作为研究方向，这里提到的“增殖”和“凋亡”主要指的是颗粒细胞，因此探究颗粒细胞的功能也是分析PCOS发生机制的一个热点方向；

6.聚类6：早产、炎症、新生儿、脑损伤、缺血缺氧、肠道菌群。聚类6的关键词共现情况主要反映的是新生儿健康的相关研究，早产与炎症、早产与新生儿缺血缺氧或脑损伤都是胎儿医学较为热门的研究点。

讨 论

母胎医学(包括生殖、围产、胎儿医学)的研究状况能够反映当前该领域所遇到的难点或者亟待解决的临床问题，而从NSFC的资助项目可以综合反映研究机构的研究实力以及项目的创新度，为临床上的难、热点问题提供新的解决思路。本研究以2015—2019年间NSFC在母胎医学领域的资助项目为研究对象，综合分析了资助项目的资助力度、资助单位分布以及所资助的研究的当前状况和热门问题。

从2015—2019年间NSFC的H04项目代码资助情况来看，总体资助水平较为平稳。从项目数来看，青年项目和面上项目的资助比例始终占主要成分，并且这两者之间的平均资助比例也比较接近(几乎是1∶1)。从资助单位来看，资助的项目主要分布在高校，且大部分是拥有优势医学院的高校，如SJTU、NMU、FDU、HUST、ZJU及PKU等，其中SJTU、NMU及FDU获取的H04项目资助数量始终位于前列，并且SJTU始终保持第1名。这些数据提示：这些高校在母婴健康的研究方面具有明显的优势，可能代表了当前国内在生殖医学、围产医学及胎儿医学领域的研究水平和高度。

通过对NSFC项目标题关键词进行提炼后分析，可以反映出近些年我国学者在妇儿健康领域的具体研究方向。从疾病的角度来看，子痫前期、PCOS、子宫内膜异位症、新生儿(或胎儿)脑损伤、早产、妊娠期糖尿病及复发性流产是主要的研究方向，表明这些疾病是威胁妇幼健康的重要原因，也是当前母胎医学领域亟待攻克的难题[11]。从疾病的发生机理来看，miRNA、lncRNA、自噬、外泌体、DNA甲基化等常被作为课题机制的研究思路，我们在Web of Science数据库以这些关键词(及“中国”)进行各自检索也发现，关于此类相关的研究在国内均是逐年增高(数据未展示)，说明此类研究热度一直不减。此外，根据关键词的共现聚类分析，我们发现，不同疾病研究有各自对应的研究特点，总体上是围绕已确切的生理病理机制为基础，再结合当前的基础研究热点进行课题创新。例如，子痫前期与滋养细胞或胎盘结构与功能相关，这些关键词一般都是同时出现，然后再附加新的研究热点，如miRNA与lncRNA、自噬、外泌体等；再比如，复发性流产的研究，通常与母胎界面的微环境联系，包括其中的巨噬细胞、Treg细胞，不过令人意外的是，近些年对复发性流产与NK细胞之间的关系探究较少，毕竟NK细胞占到母胎界面免疫细胞的主要成分[12]；而针对新生儿或者子代健康的研究，引入了近些年较为热门的一个话题“肠道菌群”[13-16]，为新生儿早期病理或疾病的机制或治疗提供了新的思路。

当然，本研究存在一些不足之处。由于本研究是针对项目标题提取关键词，虽然聚焦于某些特定的疾病，但有时可能与项目本身提炼的关键词有出入，因此不能完全反映该项目的整体研究框架。另外，针对较大的数据信息，本研究只概括了相对比较热门一些疾病研究(如子痫前期、PCOS、子宫内膜异位症等)，由于数据展示的局限性，不能全面展示母胎医学领域其他类型的疾病，如妊娠期肝内胆汁淤积症、卵巢功能不全、低出生体重等。同理，针对其他低频出现的关键词，亦未能全面展示。因此，对于当前生殖、围产及胎儿医学的研究热点的总体方向还需要更为细致的探讨。

总的来说，本研究通过分析NSFC资助项目的相关信息，了解了我国生殖医学/围生医学/新生儿领域研究的主题、机构分布，并分析了当前国内学者对该领域的研究热点状况，为国内妇幼或母胎医学的发展和创新思路提供了一定的参考依据。