武艺飞 朱淑霞 徐冲锋 张越华

1滨州医学院附属医院儿童神经科，滨州 256603；2滨州医学院附属医院儿童保健与发育行为科，滨州 256603

线粒体病是由线粒体DNA（mitochondrial DNA，mtDNA）或核DNA（nuclear DNA，nDNA）突变引起线粒体代谢酶的功能缺陷导致三磷酸腺苷（ATP）合成障碍、能量产生不足而出现的一组多系统疾病。线粒体脑肌病（mitochondrial encephalomyopathy，ME）是线粒体 结 构和（或）功能异常导致的中枢神经系统和肌肉组织等多系统功能障碍的疾病，其中线粒体脑肌病伴高乳酸血症和卒中样发作（MELAS）为最常见类型［1］。该病致残率和致死率较高，因此需尽早确诊和干预以改善MELAS患者生活质量，延长患者生命。本文对滨州医学院附属医院儿童神经科2例MELAS综合征患儿的临床资料进行整理，结合相关文献进行分析总结如下。

病例1资料

1、基本情况

女，12岁，因“发热、头痛伴视物模糊3 d”于2020年9月21日以“脑炎”收入院。既往身体素质较差，常患呼吸道感染。自幼身高、体质量较同龄儿偏低，平常运动耐力较同龄儿偏差，语言发育与同龄儿相仿。其母曾患“2型糖尿病、脑梗死、肺部感染”，具体诊疗不详。查体结果为身高134.5 cm，体质量22 kg；体形消瘦，颈背部及骶尾部皮肤毛发浓密；肌张力正常，肌力Ⅴ级。

2、诊治过程

入院完善辅助检查：脑脊液乳酸46 mg/dl，血乳酸82 mg/dl（均较正常值偏高）；2020年9月22日进行头颅磁共振发现双侧枕叶异常信号灶（右侧为著），见图1。查体发现患儿身材矮小、背部多毛，乳酸持续偏高，且其母有“糖尿病、脑梗死”病史，考虑有遗传代谢性疾病可能，给予mtDNA测序检查。2020年10月3日患儿出现双眼向左侧凝视，意识反应降低，持续数秒后自行缓解。视频脑电图结果显示清醒期弥漫性电压偏低，睡眠期弥漫性慢波复合低波幅快活动发放，监测到数次右侧枕区起始局灶发作或电发作。给予加用“奥卡西平”控制惊厥发作。2020年10月22日患儿基因报告结果为先证者样本阳性，发现受检者携带线粒体疾病致病相关性较高的3243A>G变异，该变异在样本中的突变率为61.37%（图2）。其母基因报告检测到可以解释患者表型的致病性变异（m.3243A>G），该变异在样本中的突变率为20.31%（图3）。根据《中国线粒体脑肌病伴高乳酸血症和卒中样发作的诊治专家共识》［2］中的诊断标准，考虑该患儿诊断为MELAS综合征，给予加用多种维生素及能量合剂支持治疗。

图1 病例1磁共振图像（2020年9月22日头颅磁共振弥散加权成像，双侧枕叶弥散加权成像呈高信号，右侧著）

图2 病例1基因检测报告检测到可以解释患儿表型的致病性变异

图3 病例1母亲基因检测报告检测到可以解释患儿表型的致病性变异

3、随访过程

该患儿随后于2021年4月22日再次因“头痛、呕吐伴抽搐”等卒中样发作症状入院，入院后生化提示血钠113.1 mmol/L，存在重度低钠血症，考虑到奥卡西平可引起低钠不良反应，遂给予停用，换用左乙拉西坦抗惊厥治疗。患儿症状缓解后，给予院外口服左乙拉西坦、维生素B1、维生素B2、辅酶Q10、左卡尼汀、维生素E。2021年7月1日患儿再次因“头痛伴呕吐10 h”入院，2021年7月5日颅脑磁共振成像（MRI）显示：左侧枕叶异常信号范围较前增大（图4）；磁共振波谱（MRS）显示：胆碱（Cho）峰明显升高，N-乙酰天门冬氨酸（NAA）峰降低，可见乳酸峰（图5）。给予应用精氨酸减轻卒中样发作症状并给予其他对症治疗。患儿于2021年7月17日好转出院。现继续口服药物并定期复查，能上学，未再出现类似发作。

图4 病例1磁共振图像（2021年7月5日头颅磁共振弥散加权成像，左侧枕叶异常信号范围增大，弥散加权成像呈高信号）

图5 病例1磁共振图像（2021年7月5日头颅磁共振波谱成像：Cho峰明显升高，NAA峰降低，可见乳酸峰）

病例2资料

女，5岁，因“反复呕吐伴抽搐4个月”于2021年7月23日入院，抽搐表现为双眼上翻，口唇青紫，四肢僵硬、抖动，持续约1 min缓解。询问家族史：其母身材矮小、消瘦，有“耳聋、癫痫”病史，因“癫痫持续状态、呼吸衰竭、电解质代谢紊乱、贫血、低蛋白血症、基底节钙化”曾入住重症医学科，其母出院不久去世，具体原因不详。该患儿查体结果为体格瘦小，身高98.5 cm，体质量14 kg，背部毛发偏多。血乳酸检测结果为126 mg/dl，明显增高。颅脑磁共振未见明显异常；视频脑电图提示异常儿童脑电图，背景活动慢化，后头部δ活动发放，左侧稍著，清醒期著。患儿有癫痫发作，身材矮小、多毛，且血乳酸明显增高，结合其母病史，考虑该患儿线粒体病可能性大，给予完善线粒体基因检测（图6），结果检测到可以解释患者表型的致病性线粒体基因变异：MT-TL1基因的m.3243A>G变异，突变比例74.4%，遂诊断为MELAS综合征。现给予补充多种B族维生素及左卡尼汀、辅酶Q10改善代谢，L-精氨酸预防卒中样发作，左乙拉西坦抗惊厥治疗等，目前定期门诊随访。

图6 病例2基因检测报告检测到可以解释患儿表型的致病性变异

讨 论

MELAS综合征作为最常见的线粒体病类型之一，多为母系遗传性疾病，好发于儿童和青少年。有研究表明，65%～76%的患者出现在20岁或20岁之前，只有5%～8%的人在2岁前出现，1%～6%的人在40岁后出现［1］。其临床、病理特点和治疗策略具有一定的特殊性。

1、常见临床症状

卒中样发作、癫痫发作、认知与精神障碍、头痛、运动不耐受和（或）肌无力、感音神经性耳聋、周围神经病、胃肠功能障碍、身材矮小/生长发育迟滞、糖尿病、内分泌异常、皮肤毛发增多、心脏损害、视网膜色素变性和视神经萎缩及叠加综合征等多系统损害。

2、发病机制

该病的发病机制尚不完全清楚。MELAS综合征的表型可以通过多种相互作用的机制来解释，包括线粒体能量生产受损、微血管病变和一氧化氮（NO）缺乏［1］。基因突变导致线粒体呼吸链酶复合体蛋白功能缺陷，尤其是酶复合体Ⅰ和Ⅳ的活性下降，进而引发线粒体功能障碍，导致ATP生成减少、氧自由基增多和乳酸堆积。在能量需求高的器官或组织（脑、心肌、骨骼肌）更易出现损害。能量缺乏还可刺激平滑肌和小血管内皮细胞的线粒体增殖，导致若干器官微血管系统的血管病变和血液灌注受损，这可能是卒中样发作出现的机制。合成于血管内皮的NO对缓解血管平滑肌维持小血管的充分灌注也具有重要作用，因而NO缺乏可导致不同器官中小血管的血液灌注减少，这可能是导致卒中样发作、乳酸酸中毒和肌病的发病机制［3］。

3、辅助检查方法

3.1、头颅影像学检查 需注意完善头颅影像学检查，尤其是头颅磁共振检查可发现病灶多在枕叶和颞叶，病灶不符合颅内单支大动脉流域分布（可与脑梗塞鉴别），复发病例可见病灶多变，呈游走性；卒中样发作后常遗留局部脑萎缩、局部脑室扩大及皮质下白质异常信号；MRS显示局灶部位和脑室内脑脊液出现高乳酸峰［2］。第1例患儿头颅磁共振检查中可见枕叶病变，起初为右侧枕叶病变为著；后复查右侧好转，左侧枕叶病变范围增大，且MRS显示左侧枕叶区Cho峰明显升高，NAA峰降低，可见乳酸峰；符合MELAS影像学典型表现。

3.2、基因检测 此检测可进一步确诊，约80%的MELAS患者由mtDNA基因位点3243A>G突变引起，其次是mtDNA基因位点13513G>A突变，其他mtDNA或nDNA突变所致相对少见。基因的异质性导致的突变体比例差异不仅存在于个体内部，而且存在于器官、组织和细胞内部。当突变体比例超过一定阈值时，细胞功能受损，临床表现也因这种异质性而多样化［4］。

3.3、肌肉活检 有研究表明，肌肉活检在MELAS的初步确诊中作用有限，当通过基因检测能诊断MELAS时，肌肉活检无法提供额外的信息［5］。然而，如果临床怀疑MELAS患者存在肌无力而基因检测未证实者，则应考虑进行肌肉活检。

3.4、其他检查 还应完善血生化及脑脊液生化检测，电生理检查（脑电图、肌电图、视听诱发电位、心电图）等，以评估脏器功能。本文中2例病例都是在发现血乳酸明显增高时，再结合患儿临床表现、发育情况及家族史，进一步考虑给予完善氨基酸代谢、线粒体基因检测等相关检查明确诊断。可见乳酸血症虽然不是MELAS所特有，但却是其主要的特点，存在于94%的患者，且大多数MELAS综合征患者脑脊液乳酸水平也升高［6-7］。因而关注血及脑脊液中乳酸指标的检测可能更有早期诊断的价值。

4、诊断

2020年《中国线粒体脑肌病伴高乳酸血症和卒中样发作的诊治专家共识》［2］制定了较详细的诊断标准，使临床诊断更加清晰。对照该标准，本文中所报道的2例患儿临床表现存在卒中样发作表现，且基因检测均存在MELAS相关基因的致病突变，因此均符合确诊标准。

虽然目前公认诊断MELAS综合征的“金标准”为发现mtDNA或nDNA基因致病变异和肌肉活检发现线粒体肌病的典型病理改变，但是在基层医院，基因检测的高检查费用以及肌肉活检的有创性、不确定性，尚不能被家长所接受，因而常常阻碍该病的诊断，临床医师需熟悉该病的临床表现及其磁共振表现，并结合血生化特点，早期做出线粒体病的识别［8-9］。

5、治疗

MELAS综合征目前尚无治愈药物及措施，只能提供对多种临床表现的对症治疗。在制定治疗方案前，首先需明确患者损害部位及临床表现形式，对多器官受累进行综合评估，早期发现及治疗相关脏器损害，这需要多学科医师联合制定治疗方案。

目前治疗药物大多缺乏确切有效的循证医学证据，采用的依然是多种维生素（如维生素B1、维生素B2、维生素C、维生素E）联合辅酶Q10、牛磺酸、艾地苯醌、左卡尼汀等“鸡尾酒疗法”［10］，治疗目标主要是增加呼吸链底物，促进呼吸链内电子传递，减少有毒代谢产物，增加ATP储存，或在线粒体内产生适应性提高氧化能力。有研究表明大剂量牛磺酸可能对卒中样发作有一定抑制作用［11］。对于“鸡尾酒疗法”中的成分用量和组合多为经验治疗，目前尚无明确的共识或者指南。

卒中样发作的治疗：卒中发作是MELAS综合征的核心症状，而NO缺乏可能是MELAS综合征患者发病的重要机制，而L-精氨酸是NO的前体，补充精氨酸后NO可用性增加，可以改善脑血管舒张功能和增加血流量［6］。因此，一旦患有MELAS的个体发生第1次脑卒中样发作，则应预防性应用精氨酸以降低脑卒中样反复发作的风险。急性期输注L-精氨酸显著增强了微循环，减少了缺血造成的组织损伤，而间歇期口服L-精氨酸显著降低了MELAS卒中样发作的频率和严重程度［12-13］。急性期在卒中发作30 min之内首剂静脉应用0.5 g/kg，持续输注3～5 d，输注过程中需严密监护患儿生命体征及肝肾功能。急性期之后推荐精氨酸剂量为0.15～0.30 g/（kg·d），分3次服用［14］。并发癫痫发作患儿，发生在90%的患儿中，在给予抗癫痫治疗时，首选线粒体毒性较低的药物［15-17］，如左乙拉西坦、拉莫三嗪、加巴喷丁、唑尼沙胺、氯巴占等，如效果不佳，可选用其他药物，如吡仑帕奈［18］等。一些抗癫痫药物可能具有线粒体毒性，因此不应作为一线治疗，这些药物包括卡马西平、苯妥英、丙戊酸和苯巴比妥，可能造成线粒体功能障碍或肉碱降低。其他还可给予生酮饮食或神经调控等。此外，患者在饮食方面建议高蛋白、高碳水化合物、低脂饮食，减少脂肪的分解，减少内源性毒性代谢产物的产生。可进行适度的有氧锻炼增加肌肉力量。避免呼吸道感染、饥饿、精神刺激及过度劳累等，以免造成能量的缺乏和消耗。

6、预后

MELAS综合征患儿应定期随访，以监测进展和筛查潜在的并发症。建议进行以下评估，并在定期随访时根据需要进行评估：综合神经学检查，包括认知评估、脑MRI、听觉和眼科检查、生长评估、心脏彩超和心电图、甲状腺功能、空腹血糖和糖耐量试验筛查糖尿病。尤其需关注听力筛查，听力损害发生在71%～77%的MELAS综合征患者中，而感音神经性听力损害呈隐匿性进展，通常是早期的临床表现［19］。

7、遗传咨询

有一项研究表明母亲携带m.3243A>G突变，其异质性水平低于25%，发现30%的后代不受影响；异质性水平高于25%的母亲中，100%的后代显示m.3243A>G突变。这些关于m.3243A>G突变遗传的新数据，将为患者的心理咨询和预防突变的传播提供极大的帮助［20］。

综上所述，儿科临床医师对于MELAS综合征的诊断还需进一步提高认识，结合临床表现、生化检查及头颅磁共振表现，特别是对于癫痫合并多系统损害的患儿，需注意排除线粒体疾病，有条件者尽早进行线粒体基因的检测。目前MELAS综合征的治疗尚缺乏根治的药物及明确的治疗方案，如“鸡尾酒疗法”中的用药选择及剂量，精氨酸的作用机制等，需多中心共同研究交流诊治经验，寻找循证医学证据，更好改善患儿临床症状及生活质量。