阮敏，龙章彪，黄震琪，吴炜，梁兴林，梁莉，曾庆曙

安徽医科大学第一附属医院血液科，合肥 230022

维奈克拉是抗凋亡蛋白B细胞淋巴瘤因子-2(BCL-2)的选择性小分子抑制剂。阿扎胞苷是一种同时具有针对 DNA及RNA双重作用的去甲基化药物，多项临床研究肯定了此2种药物联合治疗老年急性髓系白血病(AML)的有效性及安全性[1-3]。地西他滨(DAC)联合预激方案(DAG/IAG)为指南推荐用于不适合标准化疗的患者[4]。目前对于上述2种治疗方案的疗效及不良反应比较未见文献报道，本研究回顾性分析维奈克拉联合阿扎胞苷与DAC联合DAG/IAG方案治疗新诊断不适合标准化疗的AML病患者，比较2组临床疗效及安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2019年2月至2022年3月在安徽医科大学第一附属医院新诊断的40例AML患者的临床资料。所有患者均行骨髓细胞形态学、免疫分型、染色体等相关检查，该疾病的诊断、疗效及预后判断标准参照第3版《血液病诊断及疗效标准》[5]。本研究通过安徽医科大学第一附属医院伦理委员会审批(编号:PJ2022-03-33)。其中21例患者采用DAC联合DAG /IAG方案治疗为A组，另19例患者应用维奈克拉联合阿扎胞苷方案治疗为B组。

1.1.1 A组临床资料 AML患者21例，男性9例，女性12例；年龄41～69(58.7±7.3)岁；年龄<60岁10例，≥60岁11例。按FAB分型：M1型1例，M2型11例[其中1例为骨髓增生异常综合征(MDS)转化]，M4型2例，M5型7例(其中1例为MDS转化)。

1.1.2 B组临床资料 AML 患者19 例，男性9例，女性10例；年龄52～68(61.8±4.8)岁；年龄<60岁5例，≥60岁14例。按FAB分型：M2型5例，M4型1例，M5型12例(2例为MDS 转化)，M6型1例。

1.2 治疗方案

1.2.1 A组方案 采用低剂量的DAC联合DAG/IAG方案。DAC(江苏正大天晴药业股份有限公司生产)每日20 mg/m2，静脉滴注，第1～5天。伊达比星[Actavis Italy S.P.A(意大利)生产]每天10 mg，静脉滴注，隔天1次，共2～4次；或柔红霉素(瀚晖制药有限公司生产)每天20～30 mg/m2，静脉滴注，隔天1次，共4次；阿糖胞苷(国药一心制药有限公司生产)10～20 mg/m2，皮下注射，每12 h 1次，连用7～14 d；重组人粒细胞刺激因子(杭州九源基因工程有限公司生产)300 μg，1次/d，皮下注射，白细胞>20×109/L停用。

1.2.2 B组方案 采用阿扎胞苷[Baxter Oncology GmbH(德国)生产,注射剂100 mg/瓶]+维奈克拉片[Abbvie Ireland NL B.V(爱尔兰)生产,100 mg/片]方案。第1疗程维奈克拉片第1天100 mg、第2天200 mg、第3～28天400 mg，口服，1次/d;阿扎胞苷75 mg/m2,1次/d，第1～7天皮下注射，28 d为1个疗程；其后所有疗程，阿扎胞苷同前，维奈克拉片从第1天起即400 mg开始口服，疗程28 d。

上述40例患者均经过1个疗程化疗后根据骨髓细胞学结果及流式微小残留病(MRD)评估疗效，有效者[即完全缓解(CR)或部分缓解(PR)]重复原方案化疗;无效者不再重复原方案。获得完全缓解的患者，根据危险度分层进行巩固治疗或造血干细胞移植。

1.3 支持治疗 化疗期间给予止吐、护胃、水化、碱化、保肝、保肾、防止肿瘤溶解综合征发生；按标准成分输注血制品、白蛋白等;感染时行病原学及影像学检查，及时使用广谱抗生素。

1.4 疗效标准 参照第3版《血液病诊断及疗效标准》[5]。根据患者临床表现、外周血象和骨髓象将疗效分为CR、PR及未缓解(NR)。CR+PR为总有效率(OR)。

2 结果

2.1 基线资料比较 2组患者在基线年龄、性别、初诊时的白细胞、血红蛋白、血小板、危险度分层、原始细胞数、丙氨酸氨基转移酶、白蛋白、乳酸脱氢酶、血钾、血钙、肌酐、纤维蛋白原、纤维蛋白原降解产物(FDP)、D-二聚体等方面差异均无统计学意义(P>0.05)。

2.2 诱导缓解疗效比较 2组间疗效比较：A组中，28.57%(6/21)患者达CR，33.33%(7/21)患者达PR，38.09%(8/21)患者达NR。B组中，57.89%(11/19)患者达CR，31.58%(6/19)患者达PR，10.53%(2/19)患者达NR。在诱导缓解治疗中，2组间疗效差异无统计学意义(P=0.079)。A组中，61.90%(13/21)患者达OR，38.09%(8/21)患者达NR。在B组中，89.47%(17/19)患者达OR，10.53%(2/19)患者达NR。在诱导缓解治疗中，B组优于A组，2组间OR差异有统计学意义(P=0.044)。

2.3 不良反应分析 2组不良反应方面，主要是骨髓抑制、感染及出血。A组患者中，所有患者均出现骨髓抑制，包括白细胞、血小板及血红蛋白的减低。与A组相似，B组患者大多数出现骨髓抑制，94.74%(18/19)白细胞减低，100.00%(19/19)血小板减低，100.00%(19/19)贫血。A组中90.48%(19/21)患者出现感染，感染部位多为肺部52.38%(11/21)。B组中57.89%(11/19)例患者出现感染，较多感染部位为肺部，达36.84%(7/19)。出血方面，A组患者9.52%(2/21)出现脑出血、9.52%(2/21)出现消化道出血；B组5.26%(1/19出现脑出血，未出现消化道出血。2组中常见的不良反应为胃肠道反应，包括呕吐、腹泻、便秘。其他相对罕见不良反应包括低钾血症与心律失常，多为轻微不良反应。2组不良反应进行比较，A组不良反应发生率略高于B组，但差异无统计学意义(P>0.05)。

2.4 无进展生存比较 在随访期内，A组患者95.24%(20/21)疾病进展，中位无进展生存期5个月，1年PFS率15.38%。B组患者31.58%(6/19)进展，1年PFS率58.56%。B组间无进展生存期优于A组，2组间差异有统计学意义(P=0.044)。见图1。

图1 A组与B组患者无进展生存期比较

2.5 总生存率比较 在随访期内，A组患者33.33%(7/21)存活，中位生存期10个月，1年总生存率36.97%。B组患者73.68%(14/19)存活，随访期间中位生存期未达到，1年总生存率62.01%。中位生存期、1年总生存率B组均优于A组，但2组间差异无统计学意义(P=0.327)。见图2。

图2 A组与B组患者总生存率比较

3 讨论

维奈克拉是一种强效口服Bcl-2选择性抑制剂，能与Bcl-2家族蛋白的BH3结构域结合，抑制Bcl-2蛋白的表达，激活内源性线粒体凋亡通路，从而使肿瘤细胞快速凋亡。多项研究表明维奈克拉对不适合传统化疗的老年AML患者具有抗肿瘤活性和可耐受的安全性[6-10]。对于不符合强化化疗条件的老年AML患者，NCCN临床实践指南推荐使用维奈克拉和阿扎胞苷治疗作为新的治疗标准[11]。随着白血病检测技术的进步，尤其二代测序技术的发展，DNA甲基化相关基因突变在AML发病检测中的作用越来越受到重视[12]。对体能状态较差的AML患者，不适合标准或强化疗方案，国内多个临床中心探索采用DAC联合小剂量化疗，结果提示疗效提高、不良反应降低。Dinardo等[3,13]进行了2项多中心临床试验，显示维奈克拉联合阿扎胞苷治疗初诊老年AML，起效快、缓解率高。在高危患者中，CR率为60%；中位生存期为17.5个月，且安全、耐受性好。阿扎胞苷或地西他滨单药治疗的应答率较低(10%～50%，包括血液学改善)，需要3.5～4.3个月才能达到最佳反应，且不能治愈，中位总生存期小于1年。Yamada等[14]首先设计小剂量阿糖胞苷(Ara-C)、阿克拉霉素(Acla)与G-CSF联合的方案(CAG)预激方案，用于治疗初治、复发和难治性老年AML患者，在临床上取得了令人满意的疗效。研究显示，G-CSF受体几乎在所有AML细胞表达，G-CSF能募集AML细胞进入S期，从而提高S期特异性药物Ara-C的疗效，故G-CSF能有效增强小剂量Ara-C对髓系白血病细胞的诱导凋亡及分化作用，而Acla和Ara-C一样在低浓度时具有诱导分化的作用[15]。目前国内管俊等[16]、张金燕[17]报道DAC联合减量的IAG/HAG，客观缓解率最高为84.62%，最低为54.17%，可能与入组病例疾病状态、治疗方案不完全相同有关[18]。但目前对于维奈克拉联合阿扎胞苷与传统的DAC联合DAG/IAG方案疗效及安全性比较，尚无报道。

本研究中，分别采用维奈克拉联合阿扎胞苷方案(B组)和地西他滨联合DAG /IAG方案(A组)治疗新诊断不适合标准化疗的AML患者，所有患者在基线年龄、性别比例、初诊时的白细胞、血红蛋白、血小板、危险度分层等方面差异均无统计学意义(P>0.05)。在诱导缓解治疗中，B组缓解病例数大于A组，2组间差异有统计学意义。P值接近于0.05。在随访期内，无进展生存B组优于A组，但2组间总生存期差异无统计学意义；显示B组在治疗缓解上有优势，且可获得更优的无进展生存，但并未转换成长期生存优势，故而需要思考维奈克拉联合阿扎胞苷方案治疗AML是否能长期使用，后期治疗过程中是否需更换治疗方案需进一步探讨。

药物安全性方面，2组不良反应均是骨髓抑制、感染及出血。几乎所有患者都发生血液系统不同程度的白细胞减少、血小板减少、贫血等。2组发生感染部位最多为肺部，但没有出现严重肺部感染导致死亡病例。B组感染例数较A组少，感染不良反应更小。较严重的不良反应为脑出血、消化道出血，化疗后血小板极度减低，重要脏器出血为化疗导致死亡的严重并发症，2组病例中出现脑出血经血制品输注度过危险期，故化疗期间血制品输注至关重要，减少严重出血亦是治疗成功的关键。2组中常见的不良反应为胃肠道反应，包括呕吐、腹泻、便秘。肿瘤溶解综合征在2组中均未出现。2组化疗不良反应与总体研究人群的安全性数据一致，没有发现与白细胞减少相关的严重不良事件[19-20]。

综上所述，本研究认为维奈克拉联合阿扎胞苷应用于新诊断AML的老年患者以及身体状态无法耐受标准化疗的年轻患者与DAC联合DAG/IAG相比较疗效更优，安全性好，值得临床推广应用。