中药口服防治奥沙利铂所致周围神经毒性的meta分析戴玲玲

2022-07-11窦欢欢马继鹏孟鹏毛俊俊侯爱画

中国医药科学 2022年10期

窦欢欢马继鹏孟鹏毛俊俊侯爱画

[摘要]目的系统评价中药口服防治奥沙利铂所致周围神经毒性的发生情况。方法检索中文数据库包括中国知网、维普、万方、CBM 等中文数据库及 Embase、PubMed 等英文数据库。检索2000—2020年口服中药防治奥沙利铂所致周围神经毒性的随机对照试验的相关文献。对纳入文献进行 Cochrane 系统偏倚风险评价，采用RevMan 5.3软件及 STATA 软件对数据进行统计分析。结果共纳入15个随机對照试验，剔除2个异质性大的研究，13个试验进行 meta 分析。结果显示，与对照组比较，口服中药组能降低周围毒性发生率（ RR=0.70，95%CI：0.63～0.78），尤其可明显降低中重度的神经毒性发生率。结论中药口服能降低奥沙利铂所致周围神经毒性发生率，使患者的生存质量得到提高。

[关键词]中药;周围神经毒性;奥沙利铂; meta 分析

[中图分类号] R735[文献标识码] A [文章编号]2095-0616（2022）10-0025-05

奥沙利铂作为第3代铂类药，高效、低毒，且与其他铂类药物不交叉耐药，临床应用广泛，疗效突出[1]。但随着累积剂量增加，其限制性毒性即神经系统毒性（OIPN）逐渐加重[2]。临床 OIPN 发生率>85%[3]。轻者肢端麻木、刺痛或袜套感，重者日常活动受损，甚至被迫中止化疗[4]。现代医学缺乏确切有效的治疗药物。众多医家发现采取奥沙利铂联合中医药的治疗模式，在防治 OIPN 发生方面有一定作用，但缺乏系统评价。本研究检索国内外文献数据库，汇总口服中药参与防治 OIPN 的随机对照试验，利用 meta 分析方法进行系统分析，评价中药内服对 OIPN 的发生率及发生程度的影响，希望提供客观的依据用于指导临床工作。

1资料与方法

1.1检索策略

文献来源于中国知网（CNKI）、维普（VIP）、万方、CBM 等中文数据库， Embase、Pubmed等英文数据库，采用主题词/自由词进行检索，中文检索词以“中医”“中医药”“中草药”“奥沙利铂”“奥铂”“草酸铂”“周围神经损害”“周围神经毒性”“外周神经毒性”“末梢神经损伤”“周围神经损伤”“外周神经损伤”“末梢神经毒性”“随机对照试验”“随机”“随机对照”等;英文检索词为“Peripheral Nerves”“Oxaliplatin”“Medicine，Chinese Traditional”“Randomized Controlled Trialsas Topic”“randomized controlled trial”“RCT”等，检索时间限定为2000—2020年。中英文语种均包括。

1.2纳入标准

1.2.1研究类型选取随机对照临床试验（RCT）。

1.2.2研究对象①恶性肿瘤均需要有明确组织病理学和/或细胞学病理证实;②观察对象为经含奥沙利铂方案化疗的患者伴或不伴周围神经毒性;③性别、年龄不限;④肝肾功能基本正常;心电图正常或者大致正常;⑤既往无神经系统疾病患者、无末梢感觉障碍的糖尿病患者;⑥预计生存期≥3个月。

1.2.3干预措施治疗组采用中药口服联合西药，对照组采用西药。

1.2.4结局指标参照神经毒性按照 Levi 专用感觉神经毒性分级标准评定[5];或世界卫生组织（WHO）周围神经毒性分度标准评定[6]。观察治疗结束后≥1级周围神经毒性的发生率及≥2级周围神经毒性的发生率。

1.3排除标准

①其他内科疾病导致神经毒性的研究;②研究类型未明确交代或非随机对照研究试验;③重复发表的文献，个案报道、综述、系统评价，专家意见，获取的文献全文不完整;④体外实验研究、动物实验、细胞实验;⑤缺乏严谨实验设计，或运用不恰当统计方法的研究;⑥数据不完整或存在明显医学错误的文献;⑦观察的病例数太少的文献。

1.4资料提取

首先对检索出的文献筛选，必须通过两位研究者独立完成，将不符合纳入标准的文献剔除后，再详细阅读筛选出的文献全文，摘录出相关资料。有异议时，可所有研究者共同讨论商定。如文献中研究资料不完整，尽量联系原始研究的通讯作者，尽可能的补充完整。制订规范、统一的资料提取表，其内容包括如下。①研究的基本信息：系统评价的题目、资料提取者姓名、资料提取完成日期、纳入文献的编号、纳入文献的题目、纳入文献的研究地点等;②纳入研究的特征：研究类型、研究对象、治疗组和对照组的干预措施、结局指标、研究方法学特征等;③纳入文献偏倚风险评估表;④结局指标数据。

1.5纳入文献的质量评估

根据循证医学研究指南建议，由两位研究者采取 Cochrane 系统评价的“偏倚风险评价”工具[7]，运用方法学对纳入的文献进行质量评价，从随机分配方法、分配方案隐藏、盲法、结果数据的完整性、选择性报告研究结果、其他偏倚来源等6个方面进行评价。在统计过程中，对质量评估进行分类：5条及以上的为低度偏倚风险;3～4条的为中度偏倚风险;3条以下的为高度偏倚风险。并写明判断依据，制作偏倚风险图。

1.6统计学方法

采用RevMan 5.3软件及 STATA 软件对资料进行统计分析，其软件均由 Cochrane 协作网提供。临床不良反应发生率采用相对危险度（RR）及95%置信区间（ CI）表示效应量合并结果。异质性检测， I2<50%，且 Q 检验，P >0.1被定义为无异质性，则采用固定效应模型进行 meta 分析。如当 I2≥50%或 P <0.1，则定义为有异质性，进一步查找异质性的来源，可采用进行敏感性分析、亚组分析或 meta 回归等方法。若无法消除异质性，异质性程度可在接受范围内，统计分析则采用随机效应模型进行。最终结果合并效应量，进行偏倚检验，并进行结果分析。

2结果

2.1文献筛选流程及结果

按上述检索方法共检索到中文文献356篇，英文文献0篇。剔除重复文献、综述、系统评价、基础实验等不符合标准的文献共190篇，余下166篇，详细阅读166篇文献全文后，根据纳入和排除标准逐层筛选后最终得到15篇 RCT，文献筛选流程见图1。

2.2纳入文献基本特征

最终筛选出符合标准的15篇文献[8-22]，纳入患者974例，所有文献治疗前两组间在性别、年龄和病情轻重等方面差异均无统计学意义。各临床研究特征数据见表1～2。

2.3方法学质量评估结果

15个研究所纳入的病例数从30～120例不等，纳入试验通过 Cochrane 系统提供的偏倚评价方法进行偏倚风险的评价，并采用RevMan 5.3软件绘制偏倚风险图。评估内容包括选择性偏倚（随机序列产生和分配隐藏）、实施偏倚（对受试者和研究者实施盲法）、测量偏倚（对结局评估员实施盲法）、随访偏倚（结果数据不完整）、报告偏倚（选择性报告结果）、其他偏倚等6方面。根据 Cochrane 手册中的判断依据，分别用“高偏倚”“低偏倚”“不确定”表达判断结果。结果显示有1篇文献评为5分，属于高质量的文献，达到低度偏倚风险的程度，其余14篇为中度偏倚风险的文献，见图2～ 3。

2.4 Meta分析结果

2.4.1主要结局指标

2.4.1.1异质性检验经过异质性检验， I2=69%>50%，且 Q 检验的 P <0.00001，提示本研究的15篇文献之间存在明显的异质性，差异有统计学意义，进一步考察拉贝图，提示有2篇文献存在异质性的可能性较强。通过敏感性分析，发现异质性较大的两个研究分别为刘可期[20]、何秀云[8]。删除此两篇研究后，进行第二次异质性检验，结果显示余下13篇文献不存在异质性（I2=34%<50%， P=0.11>0.1），可以运用固定效应进行 meta 分析。见图4。

2.4.1.2固定效应的 meta 分析13个研究汇总的 RR=0.70，95%CI：0.63～0.78，且差异有统计学意义（Z=6.43，P <0.05），提示中药防治化疗所致周围神经毒性的发生率较单纯采用西药防治的发生率明显下降。见图5。

2.4.2次要结局指标15篇文献中有13篇观察指标含有≥2级周围神经毒性，经过异质性检验， I2=20.9%<50%，且 Q 检验的 P=0.233，提示选择的文献之间无明显异质性，进一步考察拉贝图，提示有1篇文献可能存在异质性。通过敏感性检验，提示刘可期[20]研究存在异质，删除后再次进行异质性检验，结果显示余下文献不存在异质性（I2=0<50%， P=0.811>0.1，RR=0.55，95%CI：0.45～ 0.68），通过用固定效应进行 meta 分析，并绘制漏斗图，通过 Egger's test，不存在发表偏倚，说明中医干预后≥2级周围神经毒性发生率较对照组单纯西药防治的发生率更低。见图6。

3讨论

奥沙利铂所致周围神经毒性临床常见，有报道其发生率为80%。随着用药时间增加、药物累积量增长，CIPN 的严重度增加，部分患者因 OIPN 被迫奥沙利铂减量或中止化疗，从而影响疗效和患者预后，其发生机制尚不明确[23]。临床药物疗效亦不令人满意，由于缺少高质量、统一性的证据，2014年 ASCO 指南中没有推荐明确药物用于预防周围神经毒性[24]。

此病属于中医学“麻木”“痹证”“痿证”范畴。历代医家对此病因病机描述众多，如汪机提出气血亏虚，筋脉失养，血瘀筋脉涩滞是导致肢体麻木的病因[25]。在《杂病源流犀烛》提出“麻，气虚为本，风痰为标，木，死血凝滞于内……阳气虚败……”。《万病回春》云：“麻，浑身气虚也;木，湿痰死血也”。在《素问·痿论篇》《景岳全书·痿证》中均认为肢体失于濡养致痿证。《三因极一病证方论·五痿叙论》指出气虚是内因。故本病因气血亏虚，精血不足，筋脉失养，因虚致实，导致血瘀痰湿阻塞脉络，不荣则不仁，不通则痛而致病。加之肿瘤患者素体为本虚标实，本虚为正虚，尤为阳气虚，先后天之本亏虚，加之化疗药毒入侵，更损伤脾肾，耗气伤血，加重气血不宣，寒湿瘀内结。

在检索的文章中，医家多采用“益气养血法”“益气温阳法”“益气温阳活血法”“活血通络法”“温经通络法”“健脾益肾法”“补中益气法”“益气养阴法”等。本研究分析通过系统评价，结果表明中药口服干预组比单纯西医组更能够有效减少奥沙利铂所致周围神经毒性的发生，尤其是減少了重度周围神经毒性的发生率，且结论稳定性好、无明显发表偏倚，有一定临床指导意义。本研究缺乏大量的样本，大部分研究中虽然是随机对照方法，但是仍存在隐蔽分组未明确阐述清楚、未采用盲法等不足，可能会降低本次系统评价的证据力度，故在今后有必要开展大样本、多中心、高质量的随机对照双盲试验，为中医防治奥沙利铂所致周围神经毒性的临床应用提供更可靠的依据。

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