姜若梅，苏为科

（浙江工业大学，长三角绿色制药协同创新中心，杭州 310014）

磺胺类药物是一类由人工合成的抗菌药物，核心结构为对氨基苯磺酰[1-2]。磺胺类药物作为对氨基苯甲酸（PABA）的竞争性抑制剂，可以靶向二氢叶酸合成酶（DHPS），能有效抑制细菌核酸前体的生物合成，从而抑制细菌的生长和繁殖[3-4]。该药物具有抗菌谱广、成本低、使用方便和品种多等特点，从1935年磺胺类药物正式应用于临床起，至今在临床上仍具有极其重要的医学价值[5-6]。为了扩大对氨基苯磺酰胺的抗菌谱，增强抗菌活性，各国科学家对其进行了多方面的结构改造，并从中筛选了30 多种抗菌效果好而且毒性较低的磺胺药，其中一种就是磺胺噻唑[7]。

磺胺噻唑（sulfathiazole，简称“ST”），是一种通过氨基连接键，将噻唑环和对氨基苯磺酰支架合成的临床抗菌化合物[8]。常温下为白色或淡黄色的结晶粒或粉末，无臭或几乎无臭，遇光色渐变深[9]。磺胺噻唑易在肠道内吸收，半衰期短为5～6 h，属于短效磺胺类药物，主要用于治疗家畜敏感菌引起的肺炎、出血性败血症以及雏鸡白痢等疾病[10]。由于此药价廉易得、抗菌作用好，在兽医临床上仍应用较为广泛[11-13]。

调研了磺胺噻唑合成的文献，根据起始原料不同，磺胺噻唑的合成可以分为以对乙酰氨基苯磺酰氯、对硝基苯磺酰氯、对乙酰磺胺硫脲和对硝基苯二硫醚为起始原料这4类。笔者根据不同起始原料的合成路线进行分类讨论，以期为后续设计出更加合理的工业化合成路线提供参考。

1 以对乙酰氨基苯磺酰氯为原料

1941年RAIZISS报道了1种磺胺噻唑的合成方法，以对乙酰胺氨基苯磺酰氯(2)为起始原料，Na2CO3为傅酸剂，在水相中和2-氨基噻唑(3)发生磺酰化反应，得到2-氨基噻唑上的双取代物(4)，在氨水作用下得到对乙酰胺氨基苯磺酰胺噻唑(5)和副产物对乙酰氨基苯磺酰胺(6)，最后通过碱水解反应得到磺胺噻唑(1)[14]：

该合成路线操作简单，生产工艺成熟，但成本较高。由于在水相中反应，原料对乙酰氨基苯磺酰氯会有部分发生水解反应生成对乙酰氨基苯磺酸，因此要加入过量的原料。

THOMAS 等以对乙酰胺氨基苯磺酰氯(2)为起始原料，NaHCO3为傅酸剂，在丙酮-水两相中和2-氨基噻唑(3)在室温条件下发生磺酰化反应，得到2-氨基噻唑上的双取代物(4)，在氨水作用下得到对乙酰胺氨基苯磺酰胺噻唑(5)和副产物对乙酰氨基苯磺酰胺(6)，最后通过碱水解反应得到磺胺噻唑，以2-氨基噻唑计，总收率达70%[15]。NaCl 充当两相介质使水相充分饱和，让NaHCO3能缓慢溶解进入水相当中，使水相pH 保持在7 左右，减缓原料对乙酰氨基苯磺酰氯的水解反应速率。

该合成路线成本低廉、操作简单、收率高，巧妙的利用NaCl 作为两相介质，减少了原料乙酰氨基苯磺酰氯的投料量。但在反应过程中为了维持反应pH，需加入大量的NaCl，这对反应结束后的废水处理带来了很大的困难，不适合于工业化生产。

ROBERTS等，以对乙酰胺氨基苯磺酰氯(2)为起始原料，无水吡啶同时为傅酸剂和溶剂，与2-氨基噻唑(3)在回流条件下发生磺酰化反应，得到对乙酰胺氨基苯磺酰胺噻唑(5)，最后用碱水解法得到磺胺噻唑[16]。反应式为：

该合成方法反应路线简单，但操作难度高，且在合成过程中用到了吡啶，吡啶是一种具有难闻气味的有毒化合物，可通过吸入或摄入进入体内，引起恶心、失眠、头痛等，被认为是一种潜在的致癌物质，可以引起雄性老鼠的不育。

BOYLE等以对乙酰胺氨基苯磺酰氯(2)为起始原料，K2CO3为傅酸剂，在溶剂无水乙腈中和2-氨基噻唑(3)在回流条件下发生磺酰化反应，得到对乙酰胺氨基苯磺酰胺噻唑(5)，最后用酸水解法得到磺胺噻唑，总收率为50%[17]。该合成方法反应路线简单，杜绝了双取代物(4)的生成，但是操作难度高，虽然用乙腈代替了毒性大的吡啶，但是乙腈在工业化生产过程中仍然是不被允许的。

BINH等以对乙酰胺氨基苯磺酰氯(2)为起始原料，Mg-Al水滑石为催化剂，在丙酮溶液中和2-氨基噻唑(3)发生磺酰化反应，得到2-氨基噻唑上的双取代物(4)，通过水解反应得到磺胺噻唑，以2-氨基噻唑计，总收率达55%[18]。反应式为：

该合成路线采用的固体催化剂Mg-Al 水滑石价格低廉，可以反复使用，反应路线简单，操作简便，但收率较低。

2 以对硝基苯磺酰氯为原料

LONGMANS 以对硝基苯磺酰氯(8)为起始原料，无水吡啶既作傅酸剂又当溶剂，和2-氨基噻唑(3)发生在回流条件下磺酰化反应，得到对硝基苯磺酰胺噻唑(9)，再经Fe/NH4Cl 还原得到磺胺噻唑[19]。反应式为：

该合成方法反应路线简单，无副产物对氨基苯磺酰胺(6)产生。但是操作难度高，而且所采用的溶剂吡啶毒性大。另外，以铁粉为还原剂，产生的废固量大，不适合工业化生产。

3 以对乙酰氨基磺胺硫脲为原料

RYAN 等提出以对乙酰氨基磺胺硫脲(10)为起始原料，Na2CO3为缚酸剂，在水相中和1，2-二氯乙酸乙酯(11)反应，得到对乙酰氨基苯磺酰胺噻唑(5)，再经碱水解得到磺胺噻唑，反应总收率为59%[20]。反应式为：

其中，1，2-二氯乙酸乙酯也可以用氯乙缩醛或含有1，2-二卤代乙基的卤代烷类代替，缚酸剂也可以是醋酸钠或者氢氧化钠。该路线精简，但是操作难度较大，1，2-二氯乙酸乙酯不稳定，易游离生成氯乙醛和乙酰氯，在水中和对乙酰磺胺硫脲反应剧烈，难以控制。

4 以对硝基苯二硫醚为原料

汤日元等报道了，以对硝基苯二硫醚(12)为原料，ZrCl4/Cu(OAc)2为催化剂，H2O2为还原剂，在乙腈溶剂中和2-氨基噻唑(3)反应制备得对硝基苯磺酰胺噻唑(9)，再经铁粉还原得磺胺噻唑[21]。反应式为：

该方法合成路线简短，用对硝基苯二硫醚代替了不稳定的对乙酰氨基苯磺酰氯。但用到了毒性较大的乙腈，且用铁粉还原硝基会产生大量工业废渣，不适合于工业化生产。

5 总 结

归纳了现已报道的8 条磺胺噻唑的合成路线，其中以对乙酰氨基苯磺酰氯为起始原料的合成方法最多。另外虽然也有报道以对硝基苯磺酰氯、对硝基苯二硫醚或对乙酰氨基磺胺硫脲为起始原料的合成路线，但都存在反应条件苛刻、操作难度高、溶剂毒性大和涉及一些危险工艺等问题。因此，以对乙酰氨基苯磺酰氯为起始原料的合成方法仍是合成磺胺噻唑的首选方法。以该合成途径又可分为2类，其中以对乙酰氨基苯磺酰氯为起始原料，直接得到对乙酰氨基苯磺酰胺噻唑，再经水解得最终产物磺胺噻唑的合成方法具有收率高的优点，但采用了毒性大的乙腈和吡啶，仅适合于在实验室进行小批量研究实验，并不适合于工业化生产，若能对该方法进行工艺改进，在工业化生产上是一个不错的选择。

虽然，研究者在磺胺噻唑的合成领域已经做了很多努力，但仍有许多方面需要改进。以对乙酰氨基苯磺酰氯为起始原料，在保持高收率的情况下，寻找适宜的傅酸剂、良好的反应溶剂，选择更加绿色安全的反应体系是未来的一个研究方向。