苏艳琼，陆昆婕，肖威，曹东林

（1.暨南大学，广东 广州 510300；2.南方医科大学 第二临床学院，广东 广州 510300；3.广东省第二人民医院，广东 广州 510310）

随着电子技术及人工智能的进步，智能手机已经是具有综合功能的便携式电子设备，且一直朝着小型化、便携化的方向发展［1］。智能手机不仅配备了快速的多核处理器、触屏、大容量电池等，还具有相机、指南针、指纹扫描仪、USB 等可用于检测的功能［2］。此外，在远程情况下或紧急情况下，智能手机还可以通过各种无线传输方法将数据传输到个人或云盘。随着智能手机在全球的普及率不断提高并且在不同学科领域的应用迅速发展，许多研究人员将注意力集中在智能手机感应性能上［3］。智能手机光谱法是指使用内置光学相机拍摄图像，再使用第三方提供的附件或应用程序分析图像的过程［4］。

相较于实验室显微镜体积重量大等性质，智能手机的显微成像传感器因体积小、价格适中、携带方便、操作简便等优点成为研究热点。与肉眼相比，智能手机相机具有更高的分辨率与敏感性，能够更加敏感区分样本之间的信号变化。智能手机还具有将数据传输到云盘并存储在云盘的能力，也可将数据传输至应急医疗云，用于应急检验，通过将捕获的图像传输到不同的移动应用程序，可以实现数据的同步，为生物样品的分析提供了一种可行的方法［5］。总之，基于智能手机的生物传感器在即时诊断（point-of-care testing,POCT）具有很大的优势。

关于智能手机的传感器的综述大多数回顾了智能手机在不同领域的应用，而本文综述了手机传感器在生物样品分析等更具体领域中的应用，此外，我们还讨论了当前智能手机光谱学的一些挑战，并提出了该技术的未来发展简略设想。

1 智能手机光谱学的分类

基于智能手机相机的光学传感器主要可分为三类［6］：显微成像传感器、比色分析生物传感器和发光分析生物传感器。这些传感器被广泛应用于医学检测、环境监控、食品安全分析和航天探测［7］等领域。

1.1 基于智能手机的显微成像传感器

显微成像传感器最初建立在功能手机上，随着智能手机的发展逐渐取代了功能手机，甚至对比传统的传感仪器，其使检测过程和数据处理步骤更加高效快速。例如，用智能手机传感设备代替传统的流式细胞仪。流式细胞仪通常用于计数CD4+T 细胞，但由于其体积大且价格高昂，限制了它在生物学诊断中的应用，目前已研发并报道了一种基于智能手机的用于检测血液的流式细胞仪替代品［8］（图1A），可以通过智能手机进行CD4+T 细胞的计数，所需的血液量仅为30 μL。该研究表明，微流控、光学传感器和智能手机的组合可能为资源有限的医疗机构提供远程样品测试的机会。为了使检测设备小型化，HENG 等［9］首先提出无透镜阴影成像技术。LEE 等［10］提出了一种基于无透镜阴影成像技术的智能手机芯片显微镜。

荧光显微成像可改善空间分辨率，甚至可降至纳米级［11］，这有利于提高检测生物分析物（例如蛋白质、核酸和病毒）的特异性和灵敏度。近年来，已经有相关的基于智能手机的荧光传感工作［12］。作者使用3D 打印与智能手机相结合来检测雌二醇，通过手机传感器荧光的变化定量雌二醇，该方法的准确度与酶联免疫吸附试验（ELISA）并无明显差距。在另一项涉及与智能手机集成的光学配件的报告中，提出了一种多模式移动显微镜［13］，该显微镜用于肿瘤切片中DNA 的测序和原位突变的分析。与传统实验室仪器相比，上述POC 检测设备在应用过程中可以集成光源、图像拍摄、CMOS 图像检测计算方法，不仅能节省成本，还明显提高检测结果的准确性和准确性。

1.2 基于智能手机的比色分析生物传感器

基于纸张的微流控设备具有便携性、低成本、色泽稳定且明显等优点，逐渐成为诊断工具［14］。ONCESCU 等［15］提出了检测生物标志物的平台——智能卡（图1B），其通过干试纸条进行酶促分解和染料显色反应，再与预设标准曲线比较进而确定血液胆固醇浓度。同一研究人员还报告了一种由智能手机、附件、试纸条和应用组成的设备［16］，其通过检测汗液中的PH 值变化，提示运动者何时补充水分。LEE 等［10］还开发了基于智能手机的高灵敏度比色平台——vitaAID，通过基于金纳米粒子（AuNPs）的免疫测定法对25-羟基-维生素D 进行定量。LI 等［17］使用智能手机成功定量了血样中的葡萄糖，该方法的检测限为21 μM。陆军军医大学陈鸣教授团队将纸基生物传感器和智能手机设备相结合，开发了一种全血标本生化指标检测的POCT 平台［18］。这些研究表明通过纸基传感器与智能手机相结合的设备，都表现出了高灵敏度、高性价比，为POC 检测和诊断提供了平台。

智能手机与微流控芯片相结合，为样品分析提供更简便的方法。例如其用于卵巢癌早期诊断生物标志物HE4 的定量测定［19］。MACHADO 等［20］提出了由毛细管微流体免疫分析与智能手机相结合以获得比色信号的设备，从而使其成为一种低成本、快速分析半定量检测方法。

已有研究证明附在智能手机上的光学机械配件iTube，可作为一种高度选择性的食物过敏原比色检测工具［21］。iTube 可检测到花生、杏仁、鸡蛋、面筋和榛子等食物过敏原。多个团队开发了另一种基于智能手机的比色读取器（SBCR）设备［22］，COMINA 等［23］同时将其应用于C 反应蛋白（CRP）的免疫测定。DUTTA 等［24］提出了一种能够分析3 个靶标的智能手机比色平台，能够通过HSV 测量不同的生物分子。还有研究提出可通过智能手机分析食品中微量钙的浓度［25］。以上研究表明，单独的智能手机平台体积小、成本低、多功能等优点极大地简化了检测系统，为POCT 技术提供了新的平台。

1.3 基于智能手机的发光传感器

使用智能手机检测生物或化学发光信号的生物样品分析也引起了人们的兴趣。文献报道了基于生物发光和特定酶反应的智能手机成像和定量模型，通过智能手机检测到的生物发光或化学发光来确定血清总胆固醇和唾液总胆汁酸［26］。该研究团队根据化学发光-侧向免疫分析（LFIA）的原理测量唾液皮质醇含量［27］。同一研究团队还尝试使用智能手机测量活细胞中的生物发光［28］。还有文献报道了一种化学发光系统，用于微通道毛细管流动测定（MCFA）平台上（图1C）检测疟疾生物标志物——恶性疟原虫组氨酸富集蛋白（Pf-HRP2）［29］，通过智能手机分析系统获得的血清中RfHRP2 的检测限（LOD）为8 ng/mL。

图1 智能手机传感器的分类

电化学发光是另一种将智能手机用作分析平台的方法。2011 年设计了第一个基于纸张的微流电化学发光传感器［30］。作者展示了该传感器与智能手机结合用于测定2-二丁基氨基-乙醇（DBAE），其检测的LOD 为250 μM。NIE 等［31］开发了一种带有锌掺杂的MoS2量子点（QDs）的电化学发光传感器，通过智能手机APP 可以确定分析物的浓度。

光致发光指物质吸收光子或电磁波时重新发出光子的过程。荧光作为光致发光的一种形式，已被广泛用作检测分析物的基础。例如COSKUN等［6］提出的白蛋白测试仪，通过智能手机定量尿液中的白蛋白，并且LOD 可以降至5 μg/mL，这对于诊断和监测肾脏疾病具有重大意义。有研究报道了智能手机通过小型免疫测定法检测血液中的前列腺特异性抗原（PSA）［32］，此法检测全血中PSA 的LOD 为0.08 ng/mL。此外，还有研究报道了用于检测大肠杆菌O157∶H7 的生物传感器［33］。

2 智能手机光谱学在生物样品中的应用

由于智能手机的便携性，基于智能手机的移动平台越来越多地应用于样品分析，大量研究表明，基于智能手机的传感平台将图像的特征转换为清晰、通俗易懂的结果反馈给用户，用于筛查疾病以及监测人体健康，促进POCT 技术的发展。使用智能手机分析人的体液，例如血液、尿液、唾液、汗水和眼泪，是POCT 技术的应用重点。见表1。

表1 智能手机光谱学在生物样品中的应用

2.1 血

2.1.1 全血 血液是最常见的包含多种疾病生物标志物的生物样本之一。监测血液含量是重要的疾病诊断工作。但是，由于血液是不透明的复杂液体，其血液吸收和散射光的灵敏度受到影响。而它又包含一定浓度的离子、化学物质、蛋白质等在生物的生化功能中起重要作用。

文献报道了一种智能手机成像平台，可以对人类血液样本中的细胞进行计数［34］，主要包括红细胞（RBC）、白细胞（WBC）和血红蛋白（Hb）。荧光标记的细胞通过手机相机成像，应用程序用于处理数据并显示测量结果。血样中RBC 的密度为3×106/μL 至6×106/μL，WBC 的浓度为3×106/μL至6×106/μL。结果显示，使用智能手机测量细胞数可以代替传统的通过流式细胞术繁琐的手动计数。已有研究开发了一种基于智能手机的POC 医疗系统，该系统可以检测全血中的尿酸（UA）水平［35］，这些便携式POC 设备适合非专业人士使用。

2.1.2 血清 血清中生物标志物的检测可以预防和预测心血管疾病的发生。目前心力衰竭（HF）等心血管疾病的检测方法主要依赖于大型、复杂和昂贵的设备，不适合随时随地预测疾病风险。因此，YOU 等［36］提出了一种上转换侧向荧光条（UC-LFS）平台，用于HF 预后。该检测主要分析与HF 发生相关的BNP 和ST2，检测的LOD 分别为5 pg/mL 和1 ng/mL。血清中另一个重要生物标志物是蛋白质，但在未经处理的样本中，蛋白质容易与其他成分发生非特异性结合，导致检出率低。JOH 等［37］研究了一种免疫测定平台，其使用智能手机读取血清中的免疫球蛋白。通过这种方法测定的血清和全血中IL-6 的LOD 分别为6.3 pg/mL 和10.9 pg/mL。LIU 等［38］开发了一个基于智能手机的测试平台来监控人血清或尿液中的LH 水平，该方法在1.0～83.3 mIU/mL 的线性范围内检测到LH。由于智能手机的低成本、易操作性和高效率，被认为是POCT 检测的理想平台。

2.2 唾液

唾液取样是无创性的，而且比血液取样更容易进行。监测唾液的含量可以区分出潜在的慢性疾病患者，诊断出患有传染病的患者，并为公众健康状况的筛查提供依据。YEO 等［39］评估了使用智能手机检测H5N1 的禽流感（AI）亚型的可行性。与上述的大多数系统相似，智能手机相机捕获荧光，再通过APP 分析图像，实现从荧光强度到数值的转换。在另一项涉及唾液的研究中，开发了一种用于快速检测口腔液中L-乳酸的整合装置，其依靠乳酸氧化酶和过氧化氢酶的作用通过TMB显色来表示L-乳酸的含量。该方法获得的L-乳酸的LOD 为0.1 mM。RODA 等［26］开发了基于智能手机/纸张的传感系统，该系统使用热化学发光检测唾液和血液样品中的VPA，其检测的LOD 分别为0.05 g/mL 和4 g/mL。唾液中的尿素通过小型的光学传感器进行比色测定，通过这种方法获得的尿素的LOD 为10.4 mg/dL［40］。

2.3 尿

有些疾病例如尿路感染，具有复发风险，并且在症状出现之前很难预防和诊断，因此尿液分析尤为重要。JALAL 等［41］提出了将智能手机与纸基微流控相结合定量尿液生物标志物的方法。该平台简化了尿液分析程序，减少试剂用量和与时间等因素的影响。

糖尿病试纸条以其操作简便、准确性高和价格适中的优点而被广泛用于尿糖的检测，而糖尿病患者经常存在视力问题，使得他们不能准确区分试纸上的颜色变化。因此，WANG 等［42］人提出智能手机检测尿糖的可视化过程，此法所得的LOD 为0.009 mg/mL。

3 结论与前景

综上所述，传统的实验室光学仪器体积大、笨重、昂贵且操作相对复杂，智能手机在应急、资源有限的地区与之竞争能够取得优势。同时也存在着问题：①基于智能手机的光学生物传感器因成本过高制约检测系统的商业发展和实际应用。②大多数基于智能手机的系统都需要使用自定义应用程序（App）进行光信号处理，建立一个通用的应用程序是一个重大挑战［43］。③血液仍然是疾病检测的主要生物样本，这种有创性的取样方法对被采样者来说压力较大，因此，样本的多样性和检测方法是制约智能手机生物传感器发展的关键因素，需要为此做出更大的努力［44］。为了解决这些问题，我们在此提出几种可能解决的办法：一方面，研究人员可以进一步优化智能手机本身，这包括通过机器学习和人工智能进一步改善相机的成像特征和增强计算能力，以及开发更全面的数据处理软件或应用程序［45］；此外，还可开发一种只需智能手机和一种通用型外置附件连接各种微流控芯片，实现一个平台能够分析多个分析物［46］。在成功应对当前的挑战之后，基于智能手机的光学传感器将在POCT 诊断中发挥更大的作用，并对医学检测技术的发展产生积极的影响。