韦 奕， 杨 丹， 周文芳， 马 艳

(南华大学衡阳医学院附属第一医院妇产科，湖南省衡阳市421001)

白藜芦醇(resveratrol，RSV)是一种天然膳食植物化合物，属于二苯乙烯家族中多酚类物质[1]，其自由态存在顺式和反式两种异构体，自然界植物中白藜芦醇主要以反式异构体形式存在，20世纪40年代研究人员首次分离出白藜芦醇[2]。RSV参与自由基清除和金属螯合等过程，具有抗衰老、抗氧化、抗炎症、胰岛素增敏、心脏保护、血管舒张和抗肿瘤等作用[3]。适量摄入白藜芦醇可以改善肥胖、糖尿病、高血压等代谢性疾病[4]。白藜芦醇改善不同年龄阶段女性生殖系统相关疾病，对多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)、子宫内膜异位症及绝经后妇女骨质疏松、脑功能改善均有一定的疗效。

1 育龄期女性生殖系统相关疾病

1.1 多囊卵巢综合征高雄激素血症

PCOS是育龄妇女最常见的内分泌疾病，其主要特征为高雄激素血症和排卵障碍[5]。目前，PCOS病因与机制尚未完全阐明，高雄激素血症是PCOS发生的关键因素[4-5]，正常女性雄激素主要来源于肾上腺和卵巢。最近研究发现，PCOS妇女的循环雄激素发生机制可能是肾上腺对促肾上腺皮质激素刺激的异常反应和肾上腺产物的非典型代谢所致[6]。肾上腺分泌过多的雄激素负反馈调节下丘脑-垂体-卵巢轴，导致促性腺激素释放激素(gonadotropin releasing hormone，GnRH)分泌增多，增加黄体生成素(luteinizing hormone，LH)水平，进而促进卵泡膜细胞分泌雄激素[7]。以上研究表明，卵巢和肾上腺共同参与了PCOS高雄激素的发生。

抑制类固醇生成相关酶的表达或活性可以降低雄激素的产生。17α-羟化酶(CYP17A1)属于细胞色素P450酶家族的一员，是雄激素生物合成的关键限速酶[4]。白藜芦醇可通过抑制CYP17A1基因表达、减少卵泡膜细胞的生长、改善胰岛素敏感性等抑制卵巢卵泡膜间质细胞和肾上腺雄激素的分泌，从而改善PCOS的内分泌及代谢[8]。卵巢中血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)主要来源于颗粒细胞，主要受LH调节。临床研究表明，白藜芦醇干预后，通过降低LH生成水平使颗粒细胞中VEGF和缺氧诱导因子1(hypoxia inducible factor 1，HIF-1)基因表达减少，抑制卵巢间质血管化发生，抵抗异常卵巢内膜形成，减少内膜分泌雄激素[9]。综上，白藜芦醇通过影响卵巢、肾上腺及异常子宫内膜雄激素的产生，共同降低血清中睾酮和脱氢表雄酮的水平来改善高雄激素状态。

1.2 子宫内膜异位症

子宫内膜异位症在育龄妇女中的发病率为10%～15%，在不孕妇女中高达50%，主要导致患者盆腔疼痛、痛经、性交困难甚至不孕[10]。目前认为子宫内膜异位症是一种局部盆腔炎性疾病，其特征是炎症因子的异常表达[11]。

核因子-κB(nuclear factor-κB，NF-κB)是子宫内膜异位病灶芳香化酶高表达和炎症发生之间的桥梁，NF-κB的激活和从细胞质向细胞核的移位是诱导炎症发生的起始过程[12]；激活子蛋白1(activator protein 1，AP-1)与NF-κB共同促进各种生物分子和促炎症因子的转录，在炎症过程的启动中发挥重要作用。白藜芦醇不仅可通过阻断肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)及其他促炎症因子的刺激作用阻止NF-κB活化，进而抑制NF-κB的作用；还可通过AP-1途径干扰炎症过程，同时间接抑制环氧化酶-2(COX-2)活性，削弱COX-2催化前列腺素H2(PGH2)生成的作用，减轻异位病灶在生理期随子宫内膜周期性脱落时的疼痛[13]。目前使用传统药物、手术去除异位症病灶是临床运用较多的治疗方法，但效果均不理想[10]。因此，白藜芦醇有望作为一种天然治疗剂，但需要进一步研究以确定给药的有效途径和剂量。

1.3 子痫前期

目前，子痫前期全球发病率为3%～5%，临床约15%的早产由子痫前期引起，是孕产妇和围产儿死亡率升高的主要原因[14]。其病理变化之一是血管内皮细胞受损，导致全身细小动脉痉挛发生，继而出现全身各系统灌注减少，引起多组织器官损伤，严重威胁母婴健康[15]。

内皮功能障碍在子痫前期的发生发展中起着重要作用。可溶性血管内皮生长因子受体-1(soluble vascular endothelial growth factor receptor-1，sFlt-1)和可溶性内凝血素(soluble intrachrombin，sEng)是抗血管生成因子，其向母体循环中释放增多后造成广泛内皮功能障碍，导致多系统器官损伤[16]。白藜芦醇干预人胎盘原代细胞滋养层细胞及人原代脐静脉内皮细胞后，可使sFlt-1及其转录产物生成减少[17]。内切蛋白酶通过基质金属蛋白酶14(matrix metalloproteinase 14，MMP14)固定于胎盘表面，向母体循环释放sEng，白藜芦醇干预后可降低MMP14的表达，减少进入母体的sEng[18]。内皮素-1(endothelin-1，ET-1)作为一种血管收缩剂，在先兆子痫妇女的循环系统中升高，白藜芦醇干预可降低人脐静脉内皮细胞ET-1的表达。白藜芦醇还可促进内皮一氧化氮合酶(eNOS)和p-eNOS(一氧化氮合酶活性形式)生成，正反馈使一氧化氮(NO)生成增加舒张血管[17]。以上研究表明白藜芦醇通过减少抗血管生成因子生成及释放、减少血管收缩剂及增加血管扩张剂共同改善内皮功能障碍。

2 围绝经综合征

围绝经期综合征多由于雌激素水平波动或下降所致，以植物神经系统功能紊乱为主，伴有神经、心理症状的一组症候群，具体表现为潮热、阴道干燥、代谢综合征、焦虑和抑郁等[19]。

白藜芦醇作为多酚类物质，具有和雌激素相似的化学结构，可与人类雌激素受体结合，补充白藜芦醇可弥补绝经后体内减少的雌激素[20]。雌马酚联合白藜芦醇可改善女性围绝经期阴道干燥、心脏不适、睡眠障碍及抑郁等症状[21]。白藜芦醇还可通过靶向代谢相关效应蛋白如腺苷酸活化蛋白激酶(amp-activated protein kinase，AMPK)、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸依赖性酶-1(sirtuin-1，SIRT1)和过氧化物酶体增殖物激活受体-γ共激活因子-1α(peroxisome proliferator-activated receptor-γ coactivator-1α，PGC-1α)来发挥抗代谢综合征的作用[3]。临床实验表明，单独使用雌激素或联合使用雌激素和孕激素治疗的围绝经期妇女，患乳腺癌、子宫内膜癌、中风和心血管并发症的发生率会相应增加[22]。因此，补充植物雌激素可能成为减少围绝经期症状的方法，白藜芦醇作为促进围绝经期妇女健康的干预措施还需要更多的临床验证及评估。

3 绝经后期骨质疏松及脑功能减退

3.1 绝经后期骨质疏松

绝经后期由于雌激素的持续性低水平，破骨细胞活性增强、凋亡率下降，使得骨质吸收增加，导致骨质疏松的发生。在绝经后5～7年，女性骨量损失约12%[23]。

除老年骨质疏松症外，绝经后骨质疏松是老年人原发性骨质疏松症最常见的形式。白藜芦醇可使绝经后妇女腰椎和股骨颈的骨密度增加，且延缓了股骨颈T评分下降的趋势，降低髋部骨折的风险[24]。其作用机制可能为白藜芦醇具有抑制IKB-α激酶磷酸化和激酶活性，上调SIRT-1的活性，抑制P300乙酰转移酶(一种促进细胞成熟和分化为特定功能的酶)和NF-kB-p65的乙酰化，使骨保护素表达升高[25]，发挥类雌激素样作用。这对于骨质疏松性骨折风险较高的绝经后妇女具有临床意义，可通过日常膳食补充白藜芦醇优化骨骼健康。

3.2 脑功能和认知力

长期低水平的雌激素会抑制NO对内皮细胞雌激素α和β受体的调节作用，使血管舒张作用减弱，增加绝经后心血管疾病的风险，降低绝经后妇女的大脑血流量(cerebral blood flow，CBF)及脑血管反应性(cerebrovascular reactivity，CVR)，加速绝经后妇女的认知能力下降。临床数据表明，65岁以上女性痴呆症患病率比男性高14%～32%，到80岁时，这种差异变得更加明显[26]。

RSV可以增强绝经后妇女脑血管功能和认知能力，其机制为白藜芦醇通过激活Sirtuin 1、腺苷酸活化蛋白激酶和核因子2(nuclear factor 2，Nrf-2)，以调节内皮NO的产生，从而改善大脑血管舒张功能，进而调节情绪和认知[27]。白藜芦醇也可作用于大脑雌激素受体，激活eNOS，导致特定脑区灌注增加。还可增加海马CA1区锥体细胞上树突棘和突触的密度并促进这些细胞中N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体介导的反应，改善脑血管和认知功能[28]。综上，白藜芦醇可通过改善大脑灌注提高其脑血管反应性而延缓绝经后妇女认知力的下降，保护绝经后妇女的大脑功能。

4 小结与展望

白藜芦醇作为天然植物的提取物，具有抗氧化、抗炎症，抗缺血-再灌注损伤以及心血管保护作用等作用。目前，关于白藜芦醇在临床上的适应证、禁忌证、不良反应的相关实验和报道较少，其有效治疗剂量仍缺乏临床证据。白藜芦醇的水溶性、生物利用度和剂量差仍需要进一步探索，以明确其通过何种给药途径可获得最大的生物利用度[4]。因此，白藜芦醇在各种生理条件下的具体作用机制，个体对白藜芦醇的生理反应差异有待更深入的临床探究。