尹维贤，姜 泉，彭秋伟，付静思，肖东葓，刘蔚翔

1 北京中医药大学临床医学院，北京 100029；2 中国中医科学院广安门医院

类风湿性关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是以侵犯周围小关节为主的多系统、炎症性自身免疫性疾病，其主要临床表现为游走性、对称性关节肿痛。在我国，RA的患病率为0.32%～0.36%，具有较高的致畸率和致残率[1］。RA除关节外还可累及皮肤、肺部、心脏、神经等多个系统，肺间质病变（interstitial lung disease，ILD）作为RA 肺部受累最常见的表现形式，较单纯RA 患者的残疾与死亡的概率更高。由于诊断标准与研究人群的不同，该病在RA中发生率为3.6%～60%，并在近十年有明显增长[2-5］。类风湿性关节炎早期多无特征性临床症状及体征，极易被患者自身或医师忽略，错过治疗窗口期，而疾病进展至一定程度出现呼吸道及相关临床表现时，肺间质纤维化（pulmonary interstitial fibrosis，PIF）往往已经形成且多不可逆，晚期加重致使肺泡壁出现不同程度纤维素性及炎性渗出，而引发难治性肺部感染，病情进展终末以呼吸衰竭告终，成为RA 患者直接或间接死亡的主要原因[6］。所以类风湿性关节炎相关肺间质疾病（RA-ILD）的研究是极为有意义的。目前尚缺乏对该领域的研究现状及趋势的系统论述。CiteSpace 软件作为一款能够识别趋势和演示新动态的信息可视化工具[7］，着眼于分析学科中蕴含的潜在知识，通过可视化的手段来呈现科学知识图谱的结构、规律和分布情况，得到此科研领域的研究现状、热点及趋势，具有良好的可读性、丰富性及稳定性，是医学文献信息分析的重要工具[8-9］。

本文通过CiteSpace软件对近十年的RA-ILD相关研究进行分析梳理，以期为今后的科研人员提供可参考的选题内容和研究方向。

1 资料与方法

1.1 资料来源以Web of Science Core Collection（WOSCC）数据库为数据来源进行检索。

1.2 检索策略对WOSCC数据库进行检索，拟定检索公式：TS=（rheumatoid arthritis OR arthritis，rheumatoid OR RA）AND TS=（“interstitial lung disease*”OR lung disease，interstitial OR diffuse parenchymal lung diseases OR pneumonia，interstitial OR “interstitial pneu-moni*”OR“pneumoni*，interstitial”OR“fibros*，pulmonary”OR“pulmonary fibros*”OR“alveoliti*，fibrosing”OR“fibrosing alveoliti*”），通过语种（English）和文献类型（all document types）限制检索结果，索引：SCI-EXPANDED，时 间 跨 度：2010—2020 年，WOS 类 别：Rheumatology。

1.3 分析方法将检索结果的全记录与引用的参考文献以纯文本的格式导出，以“download_***.txt”的格式命名，新建一个project 文件夹，运用CiteSpace V 5.5.R2 进行年度发文情况、国家/机构分布情况、期刊分布情况、作者分布情况及关键词进行分析与可视化，通过关键词来推测RA-ILD 的研究现状、热点与研究趋势。时间切片：2010—2020 年，以每1 年为1 个时间分区。根据不同的节点类型设置不同的参数；剪辑方式：pathfinder，pruning sliced networks，其他设置默认。

2 结果

2.1 文献特征2010—2020 年SCI 收录RA-ILD相关研究文献共计535 篇，其中论著类文献249篇，会议类文献198 篇，综述类文献58 篇，读者来信类文献21篇，编者按类文献9篇；被引频次总计6793次，h-index计数42，每项平均引用次数12.7。

2.2 年度发文情况分析近十年来发表的文献，发现2010—2012 年发表文章相对较少，提示在学术研究中，该领域处于起步状态或未得到业内关注。2013—2018 年间发表文献数量平稳中显现增长趋势，引文数量呈节段性增加趋势。2019 年为近十年文章发表峰值，有77 篇，较2018 年发文量有显著上升。综合来看，2019 年发文数量最多，引文增长迅速，表明RA-ILD 研究领域有稳中求近、逐渐兴盛的走势，特别是近两年相关研究有蓄积勃发的趋势，其发展在业内较为成熟也受到关注。见图1—2。

2.3 国家与机构分布中心性（centrality）用来发现和衡量文献的重要性，中心性越高与其他节点关联越密切，用紫色圈对该类文献（或作者、期刊以及机构等）进行重点标注[10］。用Cite-Space 生成国家可视化图谱（图3），N=35，E=79（N表示网络节点数量，E表示连线数量）；发文量排名前5 的国家为美国、日本、英国、西班牙、中国；中心性前5 的国家为西班牙、英国、法国、美国、荷兰。机构合作图谱（图4），N=114，E=191，发文量排名前5 的机构为梅奥医学中心、布莱根妇女医院、伊丽莎白女王医院、东京女子医科大学、国立犹太健康中心；中心性前5 的机构为梅奥医学中心、宾夕法尼亚大学、名古屋大学、曼彻斯特大学、巴塞罗那临床医院。从两者的发文量和中心性推断，高产国家为美国、日本、英国，其中美国在该领域具有主导优势，其次为日本，西班牙、英国、法国，它们比较注重团体合作。图谱的连线情况表现出美国、英国、西班牙、日本的各家机构合作密切，形成集团优势（图5）。综合分析可知，梅奥医学中心是研究该领域的权威机构，所涉及的研究方向包括RA-ILD 的发病机制探究，临床特征、危险因素、死亡率等[5，11-13］，它率先在RA 间质性肺炎中发现瓜氨酸化，为之后发现高滴度抗环瓜氨酸肽抗体与RA-ILD 死亡率相关奠定了基础[14］；并与其他国家机构开展了广泛合作。中国发文量为35 篇，排名第5，说明我国在此领域有一定实力。然而排名前10 的机构中未见有我国的身影，从图谱中可以看出我国虽然注重与其他国家及机构开展合作交流，但在该领域缺乏研究内容与方向上的创新性，集体优势不突出，尚未形成实力与声誉并重的科研机构。见表1—2，图3—5。

表1 发文量和中心性排名前5的国家

表2 发文量和中心性排名前5的机构

2.4 作者分布和作者共被引可视化图谱通过提供有影响力的研究小组和潜在合作者的信息，使不同的研究者相互之间建立的合作关系得到客观呈现[10］。运用CiteSpace 得到N=256，E=678 的作者合作可视化图谱（图6）以及N=507，E=1921 作者共被引可视化图谱（图7）。频次前5 的作者有CLIVE KELLY（KELLY C），RICARDO BLANCO（BLAN-CO R），ERIC L MATTESON（MATTESON EL），JULIE DAWSON（DAWSON J），ADAM YOUNG（YOUNG A）；其中KELLY C、MATTESON EL、BLANCO R 分别领导以自身为中心的稳定的合作团队，在RA-ILD 研究领域比较活跃；KELLY C发文量最多并和DAWSON J、YOUNG A是合作伙伴，其研究主要侧重于RA-ILD的药物治疗对患者生存的影响及内在关联[15-16］。将共被引前5名的作者列于表3，可发现引文量最高的是BONGARTZ T，其在2010 年发表关于RA-ILD 流行病学的总结研究[5］，主要研究内容为RA相关肺病在人群中的发病率、临床特征及生物制剂的治疗应用[17］。中心性最高共被引作者是BOSELLO S，研究方向是自身免疫疾病中，体液免疫B 细胞活化与肺部受累的相关性[18］，为RA-ILD发生提供了机制研究的出发点。见表3，图6—7。

表3 前5名共被引作者

2.5 期刊共被引进行期刊共被引分析得到N=163，E=195的可视化图谱（图8）。2010年至今SCI收录有关风湿病学领域RA-ILD相关文献共计535篇，共涉及30 种期刊，其中刊文量≥20 篇的期刊8种。刊文量排名前10的期刊见表4，包含期刊文献398篇，占文献总量的74.39%。按中心性和被引频次将排名前5的期刊列于表5。由上述分析结果可推测期刊“Annals of The Rheumatic Diseases（Ann Rheum Dis）”“Rheumatology”在RA-ILD 及相关领域的影响力较大，并且该领域与皮肤、呼吸、免疫等学科关系存在交叉属于多学科共病。见表4—5，图8。

表4 载文量前10的期刊

表5 引文量及中心性前5的期刊

2.6 关键词关键词的出现和变化可体现该领域研究热点与前沿的演变。将内容相似的关键词如“rheumatoid arthriti”“rheumatoid arthritis”“rheumatoidarthriti”“risk factor”“riskfactor”“risk”等进行合并，去除不相关关键词进行去除；用CiteSpace生成关键词Time Line格式可视化图谱（图9）（N=174，E=809）。出现频次和中心性排名前10 的关键词列于表6，频率高的关键词有“rheumatoidarthriti”“interstitiallung disease”“risk factor”“mortality”；中心性高的关 键 词 有“extra-articular manifestation”“systemic lupus erythematosus”“pneumonia”“therapy”。将以上关键词分析结果与文献相结合，我们发现研究热点主要有以下几个方面：1）生物标记物：目前发现与RA-ILD 相关的生物标记物有十余种，其中包括的相关基因有人类白细胞抗原-DRB1、黏蛋白5B、自噬基因 Beclin1，与其有关的细胞因子含有转化生长因子β1、血管内皮生长因子等。由于该病的早期诊断与病情进展评估较为困难，近两年RA-ILD 的相关评估与预测因素有关的丙二醛乙醛加合物、赖氨酰氧化酶样蛋白2、涎液化糖链抗原6、肺表面活性蛋白D等[19］研究颇为热门，涎液化糖链抗原6[20］、肺表面活性蛋白D[21］在RA-ILD 的预测、早期诊断、疾病活动度、预后及评估等方面临床研究证实其发挥了一定作用。然而在疾病相关程度、特异性和敏感性上仍存在争议，尚需要开展进一步的研究。2）危险因素与预测模型：RA-ILD死亡率远高于单纯RA的患者，其发病的危险因素丞需关注。生物标志物作为预测因子过于笼统单调，临床尚缺乏能够相对完整预测该病发生的诊断模型。目前有研究提出该病与特发性肺纤维化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）具有很多重叠的临床特征[21-22］。常见报告一致的危险因素有年龄、男性、吸烟，抗环瓜氨酸肽抗体（抗CCP）或IgM-RF 阳性，在某些研究中，RA的疾病活动[5，23-26］是重要的方面。其中吸烟是唯一可预防的危险因素。基于此研究者对于该病的预测在近两年成为热点，目前发现存在进行性纤维化的RA-ILD 患者的死亡率更高，肺功能中一氧化碳弥散量（diffusion capacity carbon monoxide，DLco）与高滴度的IgM-RF 在多变量模型中可作为预测因子[22］，但临床上更为普遍及准确的预测模型尚未建立。3）治疗策略：由于尚无大型、高质量的病例对照研究，RA-ILD 的最佳治疗方案难以确定。因几乎所有用于RA 的药物都具有肺毒性，使如何选择治疗药物变得更加复杂。有学者建议患有活动性关节病和亚临床非进行性ILD 的患者，应继续使用改善病情的抗风湿药（包括甲氨蝶呤和肿瘤坏死因子抑制剂）进行当前治疗，以降低疾病活动性。对于开始使用新的上述药物的患者，可以适当使用肌酸激酶抑制剂，白细胞介素6抑制剂或利妥昔单抗。对于进行性肺部疾病和轻度关节受累的患者，应考虑使用免疫抑制剂，例如环磷酰胺和霉酚酸酯[27］。而在进行性ILD和活动性关节炎的患者中，抗纤维化药物和改善病情的抗风湿药生物制剂的联合治疗可能代表了一个有趣的未来研究领域。中医药的应用与辨证论治或许能够使复杂的问题得到缓解，但其作用机制与有价值的临床研究尚需开展。

统计本领域关键词的词汇频率，根据词汇的增长率来确定哪些是研究前沿的热点词汇，是正在兴起或突然涌现的理论趋势和新主题[10］。对突发词的检测见图10。此时将关键词共现知识图谱转化为Time Zone格式（图11），结合不同格式的关键词图谱，可以清楚地看出研究热点的变化，关键词密切集中于2013 年之前，该时期的关键词主要有“etanercept”“manifestation”“adalimumab”“epidemiology”“infliximab”研究多集中在RA-ILD 的患病人群的临床表现及改善病情的抗风湿药生物制剂在治疗中的应用方面。近两年出现较多的关键词有“predictor”“diagnosis”，表明近段时期研究者们主要从事RA-ILD 生物标志物或预测因子的研究，并注重该病的早期诊断以寻求治疗的最新策略。见表6，图9—11。

表6 排名前10的关键词

3 小结

近两年RA-ILD 是风湿病学领域的研究热点，高产国家为美国、日本、英国，其中美国在该领域优势明显；最高产的机构为美国的梅奥医学中心，可作为初步合作的机构；我国在该领域相关发展尚不成熟。该结果为国际项目开展和科研人才培养提供选择范围，对于国内外的人才交流与项目合作有一定促进作用。高产作者以KELLY C 教授较突出，在RA-ILD 各个方面特别是药物治疗与生存的内在关联较多研究成果。他与DAWSON J、YOUNG A存在良好的合作关系，可以作为共同开展科研工作的作者和团队，其研究主题与目前形势关系密切，研究成果能够更好地被国际领域认可并反馈于临床。“Annals of The Rheumatic Diseases”“Rheumatology”期刊影响力较大。“Immunity”“J Am Acad Dermatol”与该领域关系密切，客观显示了期刊的主要类别及范围。这对于收集研究内容，确定课题基础，追踪新动态和投稿选刊有一定帮助。推断研究热点集中在RA-ILD 早期诊断与治疗方面，包括可以评估和预测该病生物标志物、对预后极为重要的危险因素及预测模型的发展建设以及该病治疗策略尚待多学科合作开展研究，初步揭示该领域发展趋势，为临床选题及方案规划的可持续性发展提供理论支持。

通过此次研究，特别是关键词图谱可以发现，早期RA-ILD 发展整体上较为集中，多数是队列中该病临床特征的发现性研究或多中心的随机对照研究对于其发病机制的研究进展较为有限。近两年在提倡早期诊断与治疗RA，以延缓骨破坏，提高患者生存质量的形势下，RA-ILD 的关注点逐渐也朝此转变。然而，具有指南效力的专家建议尚未发布，治疗方案仍以抗风湿药联合生物制剂为主，抗纤维化药物的使用从文献来看并不多见。中医药是祖国瑰宝，目前国内国外中医药治疗该病的文献多以医家经验为主，尚缺乏意义重大的中医药治疗RA-ILD 的有关研究[28］。国内在该领域的研究总体上影响力较小，缺乏首创性内容；就作者图谱可知，有稳定的合作团队有利于科研成果的产出。故笔者建议：国内不同机构研究团队需联合加强合作，针对该领域全面开展相关研究；整合多维立体资源，利用循证医学等方法，提高临床疗效观察证据的可信度。与此同时，实验研究作为可预测的发展趋势，应当继续深入开展并予以加强以指导临床工作。

本文应用CiteSpace对Web of Science的大量数据进行文献计量分析，能相对直观地展示RA-ILD 的研究现状，初步揭示可合作的作者和机构，提供选题参考内容和发展方向，结果具有重要的价值和意义。