李擎， 李红梅， 雷小勇， 彭忠田

(南华大学衡阳医学院 1.药学院，2.附属第一医院肝病研究中心，湖南省衡阳市 421001)

丙型肝炎病毒(hepatitis C virus,HCV)是引起丙型肝炎的病原体,HCV感染呈世界流行，对人类健康造成了巨大的威胁[1]。目前，HCV分为6个基因型和多种亚型[1]，基因型1a、1b、2a、2b、3a、3b、6a在中国均有报道[2]。基因分型是HCV感染的分子流行病学研究基础，在不同的地区及不同的感染人群中，HCV基因型的分布都有明显差异[3]，对抗病毒药物的敏感性，不同基因型个体间也存在差异[4]。本研究通过对衡阳地区1 148例HCV感染者进行病毒基因分型检测及分析，以了解本地区HCV病毒分布特征，并对接受直接抗病毒药物(direct antiviral agents，DAA)治疗的133例慢性丙型肝炎患者进行临床观察，以分析DAA对不同基因型患者的治疗效果。

1 资料和方法

1.1 一般资料

依据《丙型肝炎防治指南》诊断标准[1]，筛选出血清抗-HCV阳性、HCV RNA含量>3.0 logUI/mL的患者1 148例，其中女性693例，男性455例；年龄3～86岁(其中<50岁283例，≥50岁865例)。所有患者均为2019年1月—2021年8月就诊于南华大学附属第一医院肝病门诊以及感染科住院病例，均来自衡阳地区(衡阳地区只有本医院开展了丙型肝炎基因分型检测，故本文1 148例患者HCV基因型分布特征可以代表衡阳地区)。

1 148例HCV患者中133例自愿接受直接抗病毒药物方案[索磷布韦维帕他韦片(SOF/VEL)、来迪派韦索磷布韦片(LDV/SOF)、艾尔巴韦格拉瑞韦片(EBR/GZR)]治疗，其中男53例，女80例，平均年龄(52.78±13.72)岁。患者治疗前HCV RNA含量为(6.66±0.78) logUI/mL。61例肝功能正常(免疫耐受)，72例肝功能指标异常(后续用于检测生化学应答)。

1.2 HCV RNA定量及基因分型检测

BIO CFX Connect实时动态荧光PCR仪检测HCV RNA(试剂为湖南圣湘生物技术有限公司生产)。美国ABI PRISM 310型基因分析仪检测HCV基因分型(试剂由上海申友生物技术有限责任公司提供)。罗氏P800生化分析仪检测谷丙转氨酶(alanine aminotransferase,ALT)、谷草转氢酶(aspartate aminotransferase,AST)。

1.3 DAA治疗方法

根据指南[1]标准以及患者的意愿，76例(非1b型51例、1b型25例)采用SOF/VEL方案，25例1b型采用LDV/SOF方案，32例1b型采用EBR/GZR方案。所有患者均采用口服方式，1片/次，1次/天，疗程12周。

1.4 疗效观察

133例丙型肝炎患者于抗病毒治疗前、治疗4周、治疗12周、停药12周时分别进行血清HCV RNA和ALT、AST检测；观察患者获得的病毒学应答率(HCV RNA<1.40 logUI/mL为病毒阴转)和生化学应答率(ALT和AST恢复正常比例)。

1.5 统计学分析

2 结 果

2.1 HCV基因型分布特征

1 148例HCV感染者中，检测出4种病毒基因型(1、2、3、6)和7种基因亚型(1a、1b、2a、3a、3b、6a、6n)，以1b型为主。1b型中女性高于男性，年龄≥50岁患者高于年龄<50岁患者(P<0.05；表1)。

表1 衡阳地区1 148例HCV基因型在不同性别、年龄的分布 单位：例(%)

2.2 DAA治疗后的病毒学应答

治疗12周时，133例患者1b型82例、非1b型51例均获得完全病毒学应答。停药12周时，出现1例复发，HCV RNA转阳性(表2)。

2.3 DAA治疗后的生化学应答

133例患者中，72例(1b型42例，非1b型30例)治疗前ALT和AST异常，治疗12周时，1b型和非1b型患者生化学应答率均为100.00%(表3)。

表2 133例患者DAA治疗后的病毒学应答 单位：例(%)

表3 不同基因型患者DAA治疗后的生化学应答 单位：例(%)

3 讨 论

研究[3,5]显示，随着HCV的全球性感染，基因1、2、3型于世界各地均有发现，基因4型和5型出现于非洲和中东国家，基因6型分布于东南亚国家。在中国，南方地区以1b型为主，6a、3a、3b型也占有较高比例，而北方地区则以1b、2a型为主[1,3,6]。Fu等[7]发现，在广东流行的HCV 6a型起源于越南，以注射吸毒方式传播，然后播散到中国其他地区。本文对衡阳地区1 148例HCV感染者进行病毒基因型检测，共检测出1a、1b、2a、3a、3b、6a、6n 7种基因类型，其中1b型为主要基因型，其次为6a型、3a型和3b型，而2a型、1a型和6n型较少见。通过对本组HCV感染者性别、年龄的分析，发现本地区1b型感染率女性高于男性、年龄≥50岁患者高于年龄<50岁患者，而6a型和3a型感染率男性高于女性，年龄<50岁患者高于年龄≥50岁患者。不同基因型HCV传播途径有差异，lb型和2a型主要通过输血和外科手术传播[8]，3型和6型通过静脉、吸毒感染传播[9]。衡阳地处中国南部，交通发达，是中南地区重要的交通枢纽，且与广东相邻，衡阳地区HCV基因型分布特征与本地区的地理位置以及疾病传播途径密切相关。

世界卫生组织提出了“2030丙型肝炎消除计划”[1]，DAA的问世给慢性丙型肝炎病毒患者带来了福音。DAA治疗能清除体内病毒、减轻肝脏损伤、阻止病情向肝硬化、肝癌发展。目前，高效安全的DAA主要包括SOF/VEL、LDV/SOF、EBR/GZR、格卡瑞韦(GLE)/哌仑他韦(PIB)的复合制剂以及达诺瑞韦(DNV)联合P/R方案[1,10]。不同基因型感染、不同个体对抗病毒药物的敏感性有差异，基因型作为重要病毒学因素，是DAA治疗慢性HCV获得持续病毒学应答的基线预测因子，也是指导选择最优治疗方案的依据[11]。本文接受SOF/VEL治疗的76例患者获得的病毒学应答率为100%，与其他研究报道[1]相符合。本文患者DAA治疗4周时，31例ALT和AST恢复正常，治疗12周时，72例均恢复正常，生化学应答率为100.00%，肝脏功能得到有效改善。

标准的DAA治疗方案具有临床疗效显著，安全性良好，为HCV患者抗病毒治疗的强有效措施，但患者在获得持续病毒应答率后的长期有效性和安全性、药物长期改善肝纤维化和肝硬化情况以及对肝癌发生率的影响还需要更长期的追踪观察。