秦川， 沈利辉， 王树青

(桂林市中医医院 1.药剂科，2.神经内科，广西省桂林市541002)

蛛网膜下腔出血(subarachnoid hemorrhage，SAH)是指脑表面或底部血管破裂，血流入蛛网膜下腔造成神经功能缺损等症状的脑卒中，约占全部脑卒中5%～10%，致残、致死率高[1]。脑血管痉挛(cerebral vasospasm，CVS)是SAH常见并发症之一，也是SAH预后恶化的独立危险因素[2]。预防和治疗CVS是改善SAH的关键，目前临床多采用尼莫地平治疗，但长期服用对胃肠道、肝、肾、血压造成影响，故近年临床逐步采用中药进行治疗[3]。红景天可抑制脑缺血性大鼠炎症反应，降低脑水肿，保护脑组织[4]；红景天还可扩张大动脉血管，改善心血管疾病[5]。目前红景天治疗SAH的报道较为少见，本研究采用红景天治疗SAH患者所致CVS，分析其作用机制，为该病治疗提供参考。具体报道如下。

1 资料和方法

1.1 一般资料

纳入本院2018年3月—2020年3月SAH患者180例，按单双号随机均分为对照组和红景天组。对照组男48例，女42例，年龄(54.27±5.87)岁，发病至入院时间(16.84±5.41) h，体质指数(24.37±1.15) kg/m2，Hunt-Hess分级Ⅰ级21例、Ⅱ级24例、Ⅲ级26例、Ⅳ级19例，合并高血压50例。红景天组男49例，女41例，年龄(55.12±6.21)岁，发病至入院时间(17.05±5.85) h，体质指数(24.41±1.24) kg/m2，Hunt-Hess分级Ⅰ级20例、Ⅱ级25例、Ⅲ级26例、Ⅳ级19例，合并高血压51例。两组一般资料比较差异无显著性(P>0.05)。

纳入标准：临床症状、体征符合蛛网膜下腔出血诊断标准[6]，CT显示蛛网膜下腔内高密度影；发病至入院时间≤24 h；Hunt-Hess分级[7]Ⅰ～Ⅳ级；本研究经本院伦理委员会批准，患者知情同意。排除标准：继发性或创伤性SAH；合并严重心、肝、肾等疾病；合并恶性肿瘤；合并其他颅内疾病；SAH二次出血；Hunt-Hess分级0级或Ⅴ级；对本研究用药有禁忌证。

1.2 治疗方法

两组入院后，均给予常规对症治疗，包括降颅内压、预防脑水肿、抗生素抗感染、吸氧、营养支持、预防应激性溃疡、卧床休息等。对照组同时给予尼莫地平注射液(山东新华制药股份有限公司，国药准字H10950302)，体质量≤70 kg或血压不稳定者治疗前2 h以7.5 μg/(kg·h)给药，2 h后按15 μg/(kg·h)给药；体质量>70 kg者治疗前2 h以15 μg/(kg·h)给药，2 h后按30 μg/(kg·h)给药，静脉微泵泵注治疗，依据患者情况调整用药剂量，治疗2周。红景天组在对照组基础上，给予大株红景天注射液(通化玉圣药业股份有限公司，国药准字Z20060362)，剂量10 mL溶于250 mL 0.9%氯化钠注射液中静脉滴注，1次/天，治疗2周。

1.3 脑实质循环的观察

治疗前、后分别行脑血管数字减影血管造影(digital subtraction angiography,DSA)检查，感兴趣区域设定于颈内动脉海绵窦段，记录脑循环时间(cerebral blood flow circulation time,CCT)、末端周围循环时间(peri-cerebral blood flow circulation time,peri-CCT)以及大脑中动脉M1、A1和M4段血管直径，比较两组治疗前后变化。

1.4 脑血管痉挛的观察

于治疗期间，采用经颅多普勒持续监测脑血管血流速度，痉挛指数=颅内段大脑中动脉血流速度/颅外段颈内动脉血流速度，若大脑中动脉血流速度峰值>200 cm/s和(或)大脑动脉平均血流速度>120 cm/s、痉挛指数>3则为脑血管痉挛，其中伴有神经损害性临床症状者为症状性脑血管痉挛，不伴则为无症状性脑血管痉挛。

1.5 凝血指标、血管内皮活性、氧化应激和炎症因子的测定

于治疗前后，分别抽取患者清晨空腹静脉外周血，采用发色底物法检测抗凝血酶Ⅲ(antithrombin Ⅲ,AT-Ⅲ)；采用酶联免疫吸附法检测纤溶酶原活化素抑制剂(plasminogenactivatorinhibitortype1,PAI-1)、组织型纤溶酶原活化剂(tissueplasminogen activator,t-PA)、一氧化氮(nitricoxide,NO)、超氧化物歧化酶(superoxidedismutase,SOD)、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-alpha,TNF-α)和白细胞介素-6(interleukin-6,IL-6)水平；采用放射免疫法检测血栓素(thromboxaneA2,TXA2)和内皮素(endothelin,ET)水平；采用硫代巴比妥酸法检测丙二醛(malondialdehyde,MDA)水平。

1.6 统计学分析

2 结 果

2.1 两组脑实质循环和脑血管痉挛情况的比较

与治疗前比较，治疗后两组CCT和peri-CCT均下降，大脑中动脉血管直径M1段、A1段和M4段均上升(P<0.05)；且红景天组较对照组更为显著(P<0.05；表1)。治疗期间，红景天组症状性和无症状性脑血管痉挛发生率均显著低于对照组(P<0.05；表1)。

表1 两组治疗前后脑实质循环和脑血管痉挛情况的比较(n=90)

2.2 两组凝血指标的比较

与治疗前比较，治疗后两组AT-Ⅲ上升，PAI-1、t-PA和TXA2水平下降(P<0.05)，且红景天组较对照组更为显著(P<0.05；表2)。

2.3 两组血管内皮活性、氧化应激和炎症因子水平的比较

与治疗前比较，治疗后两组NO、SOD水平上升，ET、MDA、TNF-α和IL-6水平下降(P<0.05)，且红景天组较对照组更为显著(P<0.05；表3)。

表2 两组治疗前后凝血指标的比较(n=90)

表3 两组治疗前后血管内皮活性、氧化应激和炎症因子水平的比较(n=90)

3 讨 论

CVS是SAH高危并发症中较为常见的一种，患者发生CVS后，可发生严重局部脑缺血和迟发性脑损害，严重者可引起脑卒中，CVS发生由一系列机制引发，包括脂质过氧化反应、炎症应激、氧合血红蛋白始动作用、高凝状态等，可造成患者脑血管收缩，引起脑部缺氧、缺血，诱发CVS[8]。CCT和peri-CCT是评估脑微循环变化的重要指标，患者发生SAH后，血脑屏障被破坏，引起周围星形胶质细胞肿胀以及脑水肿，造成大脑中动脉血管收缩，引起脑血流量降低、CCT、peri-CCT延长和大脑中动脉血管直径下降[9]。本文中，治疗前患者CCT、peri-CCT升高，说明患者存在脑微循环障碍，而经治疗后，上述指标均显著降低，且大脑中动脉血管各段均上升，说明患者脑微循环状态得到明显改善。分析可知，尼莫地平属于钙离子拮抗剂，其主要通过阻断Ca2+，避免因其过多运载而引起的脑血管平滑肌收缩反应，同时莫尼地平还可有效抑制血小板凝集，减少脑缺血后脑梗死面积，改善患者神经症状[10]。红景天属于景天科草本中药，其有效成分红景天苷在抗衰老、抗氧化、扩张心脑血管、减轻心脏负荷、降低脑水肿、保护脑组织等方面具有较佳疗效[4]。此外，动物实验报道显示，红景天苷可穿透血脑屏障，通过抑制补体成分改善脑微循环障碍[5]。故本研究中，红景天组患者CCT、peri-CCT和大脑中动脉血管直径改善幅度更加明显。

NO属于血管舒张性因子，可有效促进血管平滑肌舒张，ET为血管收缩因子，有研究报道，SAH患者发生迟发性CVS与释放NO的神经元损伤有密切关系，NO释放量降低，可引起鸟苷酸环化酶下降，使平滑肌对NO灵敏度下降，而ET水平上升，拮抗NO活性，诱发脑部血管痉挛[11]。本研究中，患者经治疗后，NO水平显著上升，ET水平显著下降，说明患者血管平滑肌得到明显舒张，而红景天组改善幅度更加明显，主要与红景天的作用有关。

AT-Ⅲ、PAI-1、t-PA和TXA2均为凝血功能和血栓前状态评估指标，AT-Ⅲ属于强效抗凝因子，可拮抗凝血因子活性；PAI-1、t-PA均为促凝血因子，可反映患者凝血水平；TXA2为前列环素拮抗因子，可介导血栓形成[12]，本研究中，经红景天治疗后，红景天组凝血指标改善幅度更为明显，说明红景天可通过改善血管纤溶状态和抑制凝血反应降低CVS发生风险。

氧化应激和炎症反应与SAH后CVS发生密切相关，氧化应激指标中，SOD可有效促进猝灭细胞内有害的游离单线态氧、羟基自由基、氧化自由基，保护细胞和组织免受逆境胁迫损害；MDA体现机体内氧自由基水平，MDA的大量产生会加剧细胞膜损伤，引起DNA、RNA以及蛋白质断裂或变性，产生严重细胞毒作用[13]。SAH后CVS可激活血管周围TNF-α和IL-6等炎症因子释放，加重血管痉挛反应，故改善机体氧化应激及炎症反应有助于提高SAH后血管痉挛疗效。本研究中，经红景天治疗后，SOD和MDA改善幅度明显高于对照组，TNF-α和IL-6下降幅度大于对照组，说明红景天可通过改善氧化应激水平、抑制炎症反应改善脑缺氧、缺血所致的脑神经损伤。

综上所述，红景天可改善脑微循环，促进血管舒张，抑制血栓形成，降低氧化应激和炎症反应，对SAH后脑血管痉挛有较好疗效。