王红力 张妮 钟贵遵 陈思琪 季欢欢 龚莉 潘玲云 贾运涛

关键词β受体阻滞剂;急性肾衰竭;数据挖掘;信号检测

据世界卫生组织统计，全球心血管疾病死亡总数不断增长，2019 年死亡总数达1 790 万人[1]。心血管疾病病情迁延且治疗复杂，预防和积极治疗对患者的预后益处极大。β受体阻滞剂具有心血管保护效应，在临床上已广泛用于冠心病、高血压、心力衰竭、心律失常等疾病的预防和治疗[2-4]。奈必洛尔作为第3 代β受体阻滞剂，现已在国外多个国家获批上市[5]。随着奈必洛尔在临床上的广泛使用，该药出现了急性肾衰竭（acute renal failure，ARF）不良事件报告，并录入了该药的药品说明书[6]。目前，β受体阻滞剂在临床中常用于心血管肾病患者的常规管理[7 - 8];且有研究表明，在心力衰竭和肾损伤患者中，使用β受体阻滞剂具有更好的预后[9]。但Iavecchia等[10]对住院患者进行回顾性分析发现，在所有的住院患者中，有105 例患者发生了药物相关ARF，涉及药物305种，其中β受体阻滞剂占7.2%。

ARF是指肾小球滤过率突然或持续下降，引起氮质废物在体内潴留，水、电解质和酸碱平衡紊乱，导致各系统并发症发生的临床综合征[11]。ARF 与心血管疾病的进展密切相关，Odutayo 等[12]荟萃分析结果表明，ARF与心血管疾病死亡和重大心血管事件的发生风险升高有关。另有研究表明，ARF可增加发生慢性肾病和潜在慢性肾病恶化的可能[13]。因此，ARF的早期诊断和治疗对患者疾病的控制及肾脏的保护具有重要意义[14]。β受体阻滞剂作为治疗心血管疾病的基石药物，已广泛应用于临床，但其对肾脏是否存在不利影响仍存在争议。笔者对德国学者建立的药物副作用（side effect resource，SIDER）数据库[15]进行检索发现，比索洛尔、阿替洛尔、奈必洛尔的不良反应列表中均检索到1 个肾脏相关的药物不良事件（adverse drug event，ADE），分别为肾绞痛、肾衰竭、ARF，这提示β受体阻滞剂可能存在肾损伤风险。基于以上背景，本研究通过提取分析来源于真实世界数据的自发呈报数据库——美国FDA不良事件报告系统（FDA adverse events reporting system，FAERS）中的相关信息，采用药物警戒领域中的信号挖掘技术对临床常用β受体阻滞剂（美托洛尔、比索洛尔、阿替洛尔、奈必洛尔）药物相关ARF进行信号检测，评估其安全性，以期为β受体阻滞剂在临床合理安全使用提供参考。

1 资料与方法

1.1 数据来源

本研究数据来源于FAERS 数据库，该数据库于2004 年对公众开放，其ADE原始报告规范程度高，数据均经结构化处理，可用信息量大[16]。FAERS数据库采用国际人用药品注册技术协调会国际医学用语词典（Medical Dictionary for Regulatory Activities，MedDRA）的首选术语（preferred term，PT）对ADE进行编码。本研究使用的是MedDRA 22.0 版。MedDRA将ADE术语分为多个层级结构，如PT、高位语、高位组语等。此外，MedDRA 还有另外一种有效的信号检索工具，即标准MedDRA 分析查询（standardized MedDRA queries，SMQ），其是与某特定疾病有关的MedDRA 术语集，术语通常在PT层级[17-18]。

1.2 ARF的定義

ARF 是一种常见的临床综合征，该概念被提出后，其定义和诊断标准经历了多次更新。为了更好地识别和判断肾损伤的全过程，改善全球肾脏病预后组织（Kidney Disease：Improving Global Outcomes，KDIGO）于2012 年提出了急性肾损伤的诊断标准，该标准主要根据血清肌酐升高水平和尿液减少量来诊断急性肾损伤，并根据肾损伤程度进行病情严重程度分级（1～3期）[19 - 20]。目前，通常将3 期急性肾损伤诊断为传统的ARF[21]。

MedDRA 22.0 版中的SMQ 术语集“acute renalfailure”包括狭义和广义术语。狭义术语是与目标SMQ事件高度相关的ADE，可以直接体现药物-目标SMQ事件的关系;而广义术语不仅包含狭义术语，还纳入其他与目标SMQ事件可能相关的ADE[22]。为提高信号检测的特异度，本研究根据MedDRA 22.0 版本中SMQ术语集“acute renal failure”的狭义术语来界定ARF 的PT，详见表1。考虑到选用不同MedDRA 术语对信号检测结果的影响，本研究除了以MedDRA SMQ进行分析外，还将对PT进行信号检测[23]。

1.3 数据提取及检测方法

本研究采用OpenVigil 工具（http：//openvigil.sourceforge.net/）直接提取FAERS 数据库中结构化的ADE 报告信息，提取的ADE报告信息包括报告日期、适应证、用药信息等，提取效率高且准确[24]。本研究通过限定目标药物通用名为“metoprolol”“bisoprolol”“atenolol”

“nebivolol”和SMQ 术语集“acute renal failure”，提取FAERS 数据库2004 年1 月1 日至2021 年9 月30 日发布的目标药物ADE报告，数据提取流程图见图1。为尽可能减少使用单一算法带来的结果偏倚，本研究采用频数法中的报告比值比（reporting odds ratio，ROR）法和贝叶斯法中的贝叶斯置信区间递进神经网络（Bayesian confidencepropagation neural network，BCPNN）法对β受体阻滞剂药物相关ARF 进行信号挖掘。ROR 法算法简单，灵敏度高但特异度低;而BCPNN法灵敏度一般但特异度较高，能减少ROR 法检出的假阳性信号[25]。ROR 法的阳性信号生成条件为报告数≥3 且95%置信区间（confidence interval，CI）下限>1;BCPNN法的信号检测指标为信息成分（information component，IC）值，其阳性信号生成条件为IC 下限（即IC-2SD）>0。本研究将2种方法同时检出的阳性信号判定为可疑信号，提示该药物-目标ADE报告具有统计学意义。各方法计算公式参考文献[26]。

2 结果

2.1 ADE上报基本情况

由图1 可知，通过OpenVigil 工具提取到2004 年1 月1 日至2021 年9 月30 日发布的ADE 报告共9 217 181份。本研究以SMQ 术语集“acute renal failure”狭义范围检索，提取4 种β受体阻滞剂药物相关ARF 报告共14 328 份，其中美托洛尔6 114 份、比索洛尔4 625 份、阿替洛尔2 834 份、奈必洛尔755 份。4 种β受体阻滞剂的男性ARF 报告（6 964 份）多于女性（6 206 份），年龄主要集中在中老年（≥45 岁）;在4 种β受体阻滞剂药物相关ARF报告中，有77.23%发生了严重不良事件，以住院或住院时间延长为主（47.25%）。具体患者人口学特征及结局构成情况见表2。

2.2 基于SMQ术语集的信号检测结果

MedDRA SMQ术语集“acute renal failure”狭义范围检索结果显示，ROR法、BCPNN法检出的阳性信号完全重叠，且4 种β受体阻滞剂均检出可疑信号。从4 种β受体阻滞剂检出的信号值来看，与美托洛尔、阿替洛尔相比，比索洛尔、奈必洛尔的信号强度相对突出。结果见表3。

2.3 基于PT级术语的信号检测结果

在FAERS数据库中，与ARF相关的PT 级术语报告数见表1。对4 种β受体阻滞剂分别在上述PT 级术语上进行信号检测，结果见表4。由表4 可知，ROR法检出37个阳性信号，BCPNN法检出38 个阳性信号，2 种方法同时检出36 个可疑信号。具体到各药物，美托洛尔同时检出12 个可疑信号，检出可疑信号最多;比索洛尔和阿替洛尔均同时检出9 个可疑信号;奈必洛尔可疑信号检出最少，仅同时检出6 个可疑信号。具体到各PT 级术语，对于急性肾损伤、肾损伤、肾衰竭、无尿，采用ROR法和BCPNN法，4 种β受体阻滞剂均同时检出阳性信号;对于少尿、氮质血症，美托洛尔、比索洛尔、阿替洛尔均同时检出阳性信号;对于新生儿无尿，美托洛尔、阿替洛尔、奈必洛尔均同时检出阳性信号;对于新生儿肾损伤，美托洛尔和奈必洛尔均同时检出阳性信号;对于肾前性肾衰竭，美托洛尔和比索洛尔均同时检出阳性信号;对于血液透析，美托洛尔和阿替洛尔均同时检出阳性信号;对于连续性血液透析滤过，比索洛尔和阿替洛尔均同时检出阳性信号;对于胎儿肾功能损害、透析，仅美托洛尔检出阳性信号;对于新生儿肾衰竭，仅比索洛尔检出阳性信号;对于中毒性肾病、亚急性肾损伤、急性磷酸盐肾病、腹膜透析、血液过滤，4 种β受体阻滞剂均未检出阳性信号。

3 讨论

本研究利用ROR 法和BCPNN 法，从MedDRASMQ术语集和PT 级术语2 个维度对FAERS数据库中4种β受体阻滞剂药物相关ARF进行信号检测与分析。研究表明，高层级的MedDRA术语或术语集可以增加信号被检出的概率，提高信号检出灵敏度，尽早检出可疑ADE;但与高层级术语及SMQ术语集相比，低层级术语对ADE的描述更详细，涉及具体的临床表现、发生部位及疾病亚型等[27]。有研究指出，可以在高层级术语或SMQ术语集进行信号检测后，使用低层级术语进行信号检测，以平衡信号检测的灵敏度和特异度[23，28]。因此，本研究不仅使用SMQ术语集对4 种β受体阻滞剂药物相关ARF 进行检索，还使用PT 级术语对相关ARF 进行检索。基于SMQ术语集的信号检测结果显示，4 种β受体阻滞剂均检出ARF可疑信号，说明4 种药物对肾脏均有一定影响。基于PT 级术语的信号检索结果显示，美托洛尔、比索洛尔、阿替洛尔、奈必洛尔4 种β受体阻滞剂最终检出36 个可疑信号，分别为12、9、9、6 个。其中，阿替洛尔不仅检出了与说明书内容一致的腎衰竭信号，还检出了说明书尚未提及的少尿、无尿、氮质血症、肾损伤、急性肾损伤、血液透析等ARF相关的临床表现和血液透析等肾脏治疗操作的可疑信号。此外，4 种β受体阻滞剂基于PT 级术语检出的信号数量和类型存在一定差异：与美托洛尔检出的可疑信号相比，比索洛尔检出了新生儿肾衰竭和连续性血液透析滤过的可疑信号，而阿替洛尔检出了连续性血液透析滤过的可疑信号;相较于比索洛尔和阿替洛尔，美托洛尔检出了新生儿肾损伤、胎儿肾功能损害、透析的可疑信号;美托洛尔较奈必洛尔多检出了少尿、氮质血症、肾前性肾衰竭、血液透析、透析、胎儿肾功能损害的可疑信号。这提示4 种β受体阻滞剂与以上ADE的相关性存在一定的不同。

从上报的药物-目标ADE报告情况来看，4 种β受体阻滞剂年龄主要集中在45 岁及以上患者，考虑与ARF发生的流行病学有关[29-30]。在药物-目标ADE报告中，美托洛尔、比索洛尔、阿替洛尔、奈必洛尔严重不良事件报告占比分别为70.07%、87.91%、74.81%、78.81%，死亡病例占比分别为20.59%、13.95%、15.98%、15.36%，这4 种β受体阻滞剂药物相关ARF严重不良事件发生率占比均较高。研究表明，ARF是一种临床常见综合征，一旦发生会导致其他器官发生功能障碍[31]。因此，医务人员应提高对ARF 的识别能力，熟悉其发生的危险因素，在用药前对患者进行全面评估。

β受体阻滞剂是心血管疾病常用药物之一，其相关的ARF风险目前受关注度较低。本研究使用ROR法与BCPNN 法对4 种β受体阻滞剂药物相关ARF 进行信号检测，各药物均检出可疑信号，但以往的回顾性分析仅发现比索洛尔、阿替洛尔与ARF 相关[10]，结果不一致的原因可能为本研究提取的是2004 年1 月1 日至2021 年9月30 日近18 年的FAERS 数据，纳入了更多的ARF 报告。已有研究表明，阿替洛尔可导致肾后性梗阻，使患者发生输尿管梗阻或继发于腹膜后纤维化梗阻，从而导致患者发生急性肾损伤或发展为慢性肾衰竭[32]。国内外目前尚未有奈必洛尔导致肾损伤的相关研究。关于美托洛尔，曾有1 例药物急性过量而发生肾损伤的病例报告[33]。此外，Regassa 等[34]基于新发2 型糖尿病患者发生急性肾损伤研究发现的8 个预测因素中，就包括β受体阻滞剂的使用，主要涉及阿替洛尔和美托洛尔，与本研究结果一致。

数据挖掘法已经广泛应用于药物不良反应监测，利用数据挖掘法在数以百万计的医疗数据中检测ADE信号，有利于药物潜在ADE的发现[35]。需要强调的是，尽管自发呈报数据库系统报告来源较广，其自身也存在诸多局限性：（1）报告质量参差不齐，可能存在低报、漏报或新药上市引起的短时间大量报道等报告偏倚，患者并发症、药物剂量、既往病史等严重缺失，难以排除是否存在其他风险因素;（2）通过数据挖掘法检测出的信号只能表明药物-目标ADE报告间有统计学关联，而非必然的因果关系，有待开展更多研究进一步评估，所得结论需要更多的相关研究加以验证。尽管如此，本研究基于自发报告系统的医疗数据初步进行了β受体阻滞剂药物相关ARF信号的数据挖掘与分析，为药物的安全评价提供了一种新的思路，有助于提高医务人员对该类药物安全性的认识，降低临床用药风险。