曹坤?王振

摘  要：目的  研究糖皮质激素联合来氟米特治療IgA肾病患者的临床效果。方法  选取平邑县人民医院2020年1月～2021年1月收治的100例IgA肾病患者为研究对象，采用抽签法分为常规组和实验组，每组50例。常规组采用泼尼松治疗，实验组实施糖皮质激素联合来氟米特治疗。观察比较24 h尿蛋白定量、血清肌酐、收缩压、舒张压、肾小球滤过率（GFR）、尿血管细胞黏附分子-1 （VCAM-1）、Toll样受体-9蛋白（TLR-9）指标，治疗效果，临床症状各项指标等。结果  治疗后，两组患者的各项指标都较治疗前有所改善，差异有统计学意义（P<0.05），且与常规组比，实验组24 h尿蛋白定量、收缩压、舒张压、GFR、VCAM-1、TLR-9改善更明显，差异有统计学意义（P<0.05）。实验组的住院时间、症状改善时间、症状消失时间均明显比常规组短，差异有统计学意义（P<0.05）。实验组治疗有效率高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。结论  在治疗IgA肾病患者过程中，实施糖皮质激素联合来氟米特治疗，取得了良好的效果，有助于改善患者24 h尿蛋白，缩短治疗时间，提高治愈率，值得在临床应用。

关键词：糖皮质激素;来氟米特;IgA肾病

中图分类号：R69 文献标识码：A 文章编号：1009-8011（2022）-12-000-04

Clinical Evaluation of Glucocorticoid Combined with Leflunomide in the Treatment forPatientswith IgA Nephropathy

CAO Kun  WANG Zhen

（Department of Nephrology， Pingyi County Peoples Hospital， Shandong Linyi， 273300， China）

Abstract： Objective  To study the clinical effect of glucocorticoid combined with leflunomide on patients with IgA nephropathy. Methods  A total of 100 patients with IgA nephropathy admitted to Pingyi County Peoples Hospital were divided into 50 cases in each group by drawing lots from January 2020 to January 2021. The routine group was treated with prednisone， while the experimental group was treated with glucocorticoid combined with leflunomide. 24-hour urine protein quantity， serum myotoxicity， systolic blood pressure， diastolic blood pressure， glomerular filtration rate （GFR）， urinary vascular cell adhesion molecule-1 （VCAM-1）， Toll-like receptor-9 protein （TLR-9） were observed and compared; Treatment effect， clinical symptoms and other indicators were also evaluated and compared. Results  After treatment， the indexes of the two groups were improved，with significant differences（P<0.05）， and the 24-hour urinary protein quantity， systolic blood pressure， diastolic blood pressure， GFR， VCAM-1， TLR-9 group were significantly different in the experimental group（P<0.05）. The average hospitalization time， symptom improvement time and symptom disappearance time of the experimental group were significantly shorter than those of the conventional group， and the difference was statistically significant （P<0.05）. The effective rate of the experimental group was higher than that of the control group， and the difference was statistically significant （P<0.05）. Conclusion  Glucocorticoid combined with leflunomide in the treatment of patients with IgA nephropathy has achieved good results， which is helpful to improve the 24-hour urinary protein and plasma albumin， shorten the treatment time and improve the cure rate， which is worthy of clinical application.E547B914-5544-40F2-B110-3C9BEBD0CE74

Keywords： glucocorticoid; leflunomide; IgA nephropathy

世界范围内最常见的原发性肾小球肾炎就是IgA肾病[1-2]。IgA肾病又被称为Berger病，主要症状是明显的蛋白尿（1～2 g/d）伴高血压、低蛋白血症和水肿，病理特点为在患者肾小球系膜区域内存在以IgA为主的免疫球蛋白，呈现颗粒状或者团状沉淀[3-4]。IgA肾病在肾小球系膜区有免疫复合物，主要为IgA。本病发病率占全国肾小球发病率的40.0%～47.2%，亦是引发肾小球源性血尿的主要危险因素，在我国该病属于高发疾病，尿检结果呈现持续性异常，倘若得不到有效控制，会严重威胁生命，故积极有效的治疗方案对IgA肾病患者而言意义重大[5]。部分患者有肾病综合征或急性肾炎综合征，有大量蛋白尿，治疗相对复杂，预后较差。导致IgA肾病的发病原因有很多种，现在临床上没有明确的统一治疗方法。糖皮质激素属于激素类药物，而来氟米特属于新型免疫抑制剂，两者联合治疗IgA肾病的效果需进一步证实[6-7]。本次研究选取平邑县人民医院2020年1月～2021年1月收治的100例IgA肾病患者作为研究对象，采用两种方法治疗IgA腎病患者，取得了良好的效果，现报道如下。

1  资料与方法

1.1  一般资料

选取平邑县人民医院2020年1月～2021年1月收治的100例IgA肾病患者为研究对象，采用抽签法，50例单数为常规组、50例双数为实验组。常规组患者中男性29例，女性21例;年龄22～55岁，平均年龄（35.56±5.44）岁;病程1～8年，平均病程（4.01±1.12）年;轻度系膜增生性IgA肾病9例，局灶增生性IgA肾病15例，局灶增生硬化性IgA肾病16例，局灶增生坏死性IgA肾病10例。实验组患者中男性28例，女性22例;年龄22～56岁，平均年龄（35.56±5.44）岁;病程1～9年，平均病程（4.07±1.03）年;轻度系膜增生性 IgA肾病8例，局灶增生性IgA肾病14例，局灶增生硬化性IgA肾病16例，局灶增生坏死性IgA肾病12例。两组患者一般资料经比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。两组患者和家属都对本研究内容知晓并签署知情同意书，本研究经平邑县人民医院医学伦理委员会审批。

1.2  纳入与排除标准

纳入标准：①符合原发性IgA肾病的诊断标准，24 h测定尿蛋白量大于1 g[8];②Lee氏病理分级超过Ⅲ级; ③患者血压≤140/90 mm Hg（1 mm Hg≈0.133 kPa）。

排除标准：①对本次试验药物过敏的患者;②近期有过免疫抑制治疗的患者;③严重合并性疾病患者。

1.3  方法

常规组：采用泼尼松（生产企业：浙江仙琚制药股份有限公司，国药准字H33021207，规格：5 mg×100粒），0.5 mg/kg，连续使用8周后减量，每2周减量5 mg，口服。

研究组：采用来氟米特（生产企业：福建汇天生物药业有限公司，国药准字H20050175，规格：10 mg×30片），50 mg/d，

早上给药，连续使用3 d，3 d后减少剂量，改为20 mg/d，口服;增加0.5 mg/kg泼尼松治疗，连续使用8周后，每2周减量5 mg，口服。

两组同时进行饮食、调脂、抗凝等治疗。用药阶段禁止与其他类型的免疫抑制药物联合使用。血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）、抗凝剂和中药等能够同时使用。ACEI使用的盐酸贝那普利片（北京诺华制药有限公司，国药准字H20030514，规格：10 mg×14粒）10 mg/d和ARB使用的缬沙坦（生产企业：北京诺华制药有限公司，国药准字H20040217，规格：80 mg×7粒）80 mg/d的剂量两组相同。血压控制目标<130/80 mm Hg，收缩压不低于90 mm Hg，舒张压不低于60 mm Hg，如血压达不到控制目标，盐酸贝那普利增加到20 mg/d。

1.4  观察指标

1.4.1  记录对比两组患者治疗前和治疗后6个月各项指标的变化情况

包括记录24 h尿蛋白定量，测定血清肌酐，检测收缩压、舒张压水平，采用CKD-EPI公式计算肾小球滤过率（glomerular filtration rate，GFR），测定尿血管细胞黏附分子-1 （vascular cell adhesion molecule-1，VCAM-1）、Toll样受体-9蛋白（Toll-like receptors-9，TLR-9）等。

1.4.2  对比两组患者的治疗效果

显效：血肌酐、尿蛋白等改善80%以上，症状体征改善;有效：血肌酐、尿蛋白等改善 30%～80%;无效：未达到上述标准。总有效率=（显效+有效）例数/单组总例数×100%。

1.4.3  两组患者的临床指标各项比较

包括两组患者住院时间、症状改善时间、症状消失时间。

1.4.4  两组的不良反应发生情况比较

包括肝功能异常、恶心呕吐、干咳。不良反应发生率=每项不良反应发生例数之和/单组总例数×100%。

1.5  统计学分析

使用SPSS 25.0软件进行数据分析。计量资料用（x±s）表示，采用t检验;计数资料用[n（%）]表示，采用χ2检验。以P<0.05表示差异有统计学意义。

2  结果

2.1  对比两组患者治疗前和治疗6个月后各项指标变化情况E547B914-5544-40F2-B110-3C9BEBD0CE74

治疗前，两组患者各指标对比，差异无统计学意义（P>0.05）;治疗后，两组患者的各项指标均有所改善（P<0.05），且实验组24 h尿蛋白定量减少，收缩压和舒张压降低得比常规组更明显，差异有统计学意义（P<0.05）。见表1。

2.2  治疗前后GFR、VCAM-1、TLR-9变化情况

治疗前，两组患者的GFR、VCAM-1、TLR-9指标比较，差异无统计学意义（P>0.05），但治疗后实验组患者的GFR上升比常规组更多，差异有统计学意义（P<0.05），而实验组患者的VCAM-1、TLR-9下降比常规组更多，差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。

2.3  对比两组患者住院时间、症状改善时间、症状消失时间

实验组患者的住院时间、症状改善时间、症状消失时间均短于常规组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表3。

2.4  两组的治疗效果比较

实验组治疗有效率高于常规组，经比较差异有统计学意义（P<0.05）。见表4。

2.5  两组不良反应发生情况比较

两组的不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。见表5。

3  讨论

IgA肾病目前还没有特殊的治疗方法，但15%～40%的IgA肾病患者最终进入终末期肾衰竭，故对IgA肾病患者进行及时、有效的治疗是必要的。给予能阻断肾素-血管紧张素系统的药物仍然是非免疫抑制治疗的主要手段。此外，免疫抑制治疗也是药物治疗的重要类型。临床中广泛应用的免疫抑制剂种类繁多，部分药物价格非常昂贵，大多数患者受到家庭经济的压力，无法负担，故具有临床应用局限性。而较为价廉的环磷酰胺，其应用后不仅治疗疗效不尽如人意，且不良反应明显。来氟米特是一种具有抗增殖活性的异唑类，能够使嘧啶核苷酸的从头合成受到抑制，机制是经过代谢形成A771726，使得二氢乳酸脱氢酶活性受到抑制，切断淋巴细胞信号和核转录[9-10]。它还具有强大的抗炎作用，最早用于类风湿性关节炎，后来用于减少器官移植后免疫系统排斥反应、治疗狼疮肾病等，其临床效果好、价格合理，能被患者接受[11-12]。本次研究中采用的来氟米特，其主要功效是降低尿蛋白水平，在短时间内应用后，具有安全性高的优势，且该药物经济，利于广泛使用。部分动物相关研究指出[13-14]，将来氟米特应用至肾病大鼠中，具有减少肾脏损伤的作用。口服后的药物分解代谢途径有经肝脏、经胃肠道，其代谢后的产物即丙二酸次氮酰胺，会在大鼠的肝组织、肾组织、皮肤等广泛分布，并起到治疗的功效。来氟米特在抑制细胞黏附分子表达方面优势突出，不仅能够抑制炎性细胞附壁，亦能抑制炎症因子的分泌，故具有抑制炎性反应的目的[15-16]。相关研究中[17-18]，将来氟米特+糖皮质激素应用至进展性IgA肾病中，从VCAM-1的结果来看效果理想，经过6个月的治疗，VCAM-1被明显抑制，且水平低于常规组，差异有统计学意义（P<0.05）。来氟米特可以选择性抑制二氢乳酸脱氢酶活性，进而控制和抑制嘧啶的生成，进而抑制淋巴细胞（T细胞或B细胞）的活跃度，最终减少生成免疫球蛋白数量以改善IgA肾病机体炎症反应，而患者则表现为GFR水平提升，以及尿VCAM-1水平降低、TLR-9水平降低。其他學者将其应用至系统性红斑狼疮肾炎的治疗当中，发现患者在应用该药后尿蛋白水平明显减低，应用期间无血尿等不良反应发生，也证明来氟米特具有一定的安全性，且临床应用价值较高[19]。本次研究中，将其与糖皮质激素联合应用后发现，IgA肾病患者的肾功能减退症状得到较为明显的延缓效果，且无不良反应发生。

本次研究中将糖皮质激素与来氟米特（免疫抑制剂）联合使用，结果表明能够明显减少IgA肾病患者尿蛋白，有助于免疫功能的改善，抑制细胞黏附分子和炎症细胞的炎症反应，能够阻止抗体出现，提示两种药物可相互配合，发挥其更加理想的治疗疗效，对改善IgA肾病患者的炎症免疫能力更加突出，最终改善和恢复其肾功能。

综上所述，在治疗IgA肾病患者过程中，实施糖皮质激素联合来氟米特联合治疗，取得了良好的效果，有助于改善患者24 h尿蛋白、血压水平情况，缩短治疗时间，提高治愈率，值得在临床应用。

参考文献

[1]Monteiro R C， Berthelot L. Role of gut–kidney axis in renal diseases and IgA nephropathy[J]. Current opinion in gastroenterology，2021，37（6）： 565-571.

[2]符月琴，白涛.来氟米特联合糖皮质激素治疗IgA肾病的Meta分析[J].中国药物与临床，2017，17（5）：745-748.

[3]Monteiro R C. Recent advances in the physiopathology of IgA nephropathy[J]. Nephrologie & therapeutique，2018，14：S1-S8.

[4]朱巧红，毕光宇，刘翠兰，等.来氟米特联合中剂量糖皮质激素治疗对IgA肾病患者血尿及其eGFR的影响[J].中国中西医结合肾病杂志， 2020，21（10）：56-58.

[5]赵敬安，纪燕.来氟米特联合中等剂量泼尼松治疗IgA肾病的临床疗效及对血清ICAM-1 MCP-1 TGF-β1的影响[J].河北医学，2018， 24（6）：914-918.

[6]冯玲，许晓丽，刘琼，等.来氟米特联合中等剂量泼尼松治疗IgA肾病的临床效果及安全性分析[J].解放军医药杂志，2018，30（9）：97-100.E547B914-5544-40F2-B110-3C9BEBD0CE74

[7]冯玲，许晓丽，刘琼，等.来氟米特联合泼尼松治疗IgA肾病疗效观察[J].医学临床研究，2018，35（11）：2249-2251.

[8]中华医学会. 临床技术操作规范：肾脏病学分册[M].北京：人民军医出版社，2009：182.

[9]董吉，王绪明，王金平，等.来氟米特联合小剂量泼尼松治疗增殖性IgA肾病效果观察[J].山东医药，2017，28（9）：57-59.

[10]王全胜，刘永梅，夏江莉，等.泼尼松联合来氟米特治疗IgA肾病的临床疗效及对患者血清VEGF及MMP-9水平的影响[J].现代生物医学进展，2019，19（8）：147-150，168.

[11]马春成，颜玲，申旺，等.尿血安合剂联合来氟米特治疗IgA肾病安全性及对患者VEGF，NF-κB表达的影响[J].陕西中医，2018，30（6）：739-742.

[12]程小丽，杨世峰，师锁江，等.泼尼松联合来氟米特治疗IgA肾病的近远期疗效观察[J].解放军医药杂志，2020，32（4）：66-69.

[13]鹿旸，曾庆亚，李平，等.来氟米特在肾脏疾病中的应用进展[J].医学综述，2019，25（2）：150-154.

[14]朱明志，钟瑞琼，童瑜.不同治疗方案应用于IgA肾病患者中的效果分析[J].临床肾脏病杂志，2019，19（7）：512-515.

[15]李自华， 隋艳斐. 替米沙坦治疗原发性IgA肾病患者的临床效果[J]. 国际医药卫生导报，2021，27（17）：2748-2750.

[16]李湛， 解新芳， 张雪，等. IgA肾病患者血浆抗糖抗体的测定及其与临床病理指标的相关性[J]. 中华肾脏病杂志，2019，35（2）：81-87.

[17]赵爽. IgA肾病并发高血壓的影响因素分析[J]. 当代医学，2021， 27（1）：123-124.

[18]宋康，褚以德，姚勇利，等.来氟米特治疗糖尿病肾病蛋白尿的疗效观察[J].重庆医学，2015，44（23）：3274-3276.

[19]李登峰，任金香.醋酸泼尼松联合来氟米特治疗 IgA 肾病的临床观察[J].中国药房，2016，27（8）：1118-1120.

作者简介：曹坤（1983.8-），男，汉族，籍贯：山东省临沂市，硕士研究生，主治医师，研究方向：临床医学。E547B914-5544-40F2-B110-3C9BEBD0CE74