高 艳

(无限极(中国)有限公司，广东 广州 510000)

2020年6月发布的《化妆品监督管理条例》明确规定化妆品在注册、备案前需开展安全评估，这是我国的化妆品法规文件首次明确提出将安全评估纳入化妆品监管中。为配合《条例》实施，国家药品监督管理局发布了《化妆品安全评估技术导则(2021年版)》，用于规范和指导化妆品安全评估工作，并于2021年5月1日起实施。根据《化妆品安全评估技术导则(2021年版)》，化妆品安全评估报告要包含摘要、产品简介、产品配方、配方设计原则、配方中各成分的安全评估、可能存在的风险物质评估、风险管控措施或建议、安全评估结论、安全评估人员签名、安全评估人员简历、参考文献、附录等12项内容。这12项可以分为两部分，前六项为安全信息部分，后六项为安全评价部分。本研究以含氟儿童牙膏为例，讲述了含氟儿童配方安全信息内容，为牙膏配方的安全性评估提供具体实施方法及参考实例，暂不对安全评价部分作讨论。

1 安全信息分析

1.1 产品描述

产品名称为儿童防蛀牙膏，用于清洁口腔，预防儿童龋齿。使用人群为3～12岁儿童。使用方法：挤取适量牙膏置于牙刷上，放在牙齿上，清洁牙齿，刷牙后吐出并以清水漱口，建议每天早晚两次刷牙。本产品为儿童牙膏，可每日使用，作用于口腔，暴露方式口腔直接摄入。

3～12岁儿童年龄段跨越大，每次刷牙使用牙膏量及吞服的风险不同。与其他年龄段儿童相比，3岁儿童平均体重最轻、吞咽牙膏风险最高。因此，较其他年龄段，3岁儿童的系统暴露量大、暴露风险最大。本研究采用参考资料给出的儿童体重12.5kg和每日牙膏摄入量1.06g来计算系统暴露量；原料进入体内吸收比例，以100%计。按以下公式计算系统暴露值SED、安全边界值MoS。

SED =A产品单位体重日摄入量 × C原料在成品中的浓度 × D原料经口摄入后被吸收的比例

SED (mg/kg bw/d)为系统暴露量；A(mg/kg bw/d)为每千克体重每日暴露的牙膏量；C(%)为原料在成品中的浓度；D(%)为原料经口摄入后，被吸收的比例。

其中，A=每日牙膏摄入量/体重。

MoS=NOAEL / SED

NOAEL(mg/kg bw/d)为该原料未观察到有害作用最高剂量或暴露水平。

MoS为安全边界值，MoS≥100时，可以判定原料是安全的。如原料的MoS<100，其可能有一定的风险，需通过优化暴露模型或数据等进一步评估。

1.2 牙膏配方原料组成

在售的儿童牙膏以啫喱膏居多，本研究选取水合硅石体系的儿童牙膏配方进行安全性评估，具体配方如表1所示。

写配方列表时，需要对复合原料组成进行拆分，原料中的副产物也需要列明。例如增稠剂羧甲基纤维素钠(CMC)，根据《食品安全国家标准 羧甲基纤维素钠(GB 1886.232-2016)》和《口腔清洁护理用品 牙膏用羧甲基纤维素钠(QB/T 2318-2012)》以及结合CMC生产工艺，可知CMC原料中水分含量≤7%、乙醇酸钠和氯化钠含量≤1%、羧甲基纤维素钠含量≥92%，将原料质量标准测定各组分的具体值写进配方表中，计算各组分在终产品中的占比。

将表1所列的原料与《牙膏用原料规范(GB22115-2008)》、《化妆品安全技术规范(2015)》中规定的禁用组分、限用成分一一进行核对，检查是否含有禁用组分以及限用成分含量是否符合规定，同时核对所有原料是否已被《已使用化妆品原料目录(2021年版)》收录，以及核对所用原料是否符合本公司原材料质量标准。

经核对，表1中所用原料均不含《牙膏用原料规范(GB22115-2008)》、《化妆品安全技术规范(2015)》中规定的禁用组分，且限用成分使用量也符合规范要求。

表1 儿童牙膏配方

1.3 配方设计原则

本研究所选的配方只是举例，不代表实际产品。从香精、色素、表面活性剂、防腐剂等方面分析配方设计目的。

儿童时期是形成刷牙习惯重要阶段，好的刷牙习惯可以有效保护牙齿、预防龋齿。刷牙时的乐趣和口感，对小朋友爱上刷牙有很大帮助，所以要选用水果类或儿童爱吃的食物类的香精，如草莓冰淇淋香精；外观上调制成草莓冰淇淋质感，于是设计成浅粉色，增强对儿童吸引力。因此，选用CI 77891和CI 16035两款色素来调配。

添加防腐剂是为了防止产品在生产和使用过程中感染微生物，防止腐败变质。考虑到吞咽风险，儿童牙膏的防腐剂建议选用食品添加剂中允许的防腐剂，因此本配方选用苯甲酸钠。苯甲酸钠属于食品添加剂，CNS号17.002，在食品中作防腐剂使用时最大使用量可达1.0%。

儿童的口腔黏膜较敏感，牙膏中表面活性剂选用要谨慎。月桂醇硫酸酯钠在牙膏中作为发泡剂使用已有70多年历史。目前市场上90%以上的牙膏添加月桂醇硫酸酯钠，大多数儿童牙膏也是采用它作为发泡剂。因此，本配方也是采用月桂醇硫酸酯钠作为主发泡剂，考虑其刺激性，故降低了使用量，并添加少量月桂酰肌氨酸钠与之复配，即能降低配方的刺激性，又有较好的口感。

1.4 配方中各成分的安全评估

对表1儿童牙膏配方中各成分进行安全评估，结果见表2。

表2 配方中各成分的安全评估

CIR专家小组对月桂醇硫酸酯钠(SLS)安全评估结论是：SLS用于不连续、短暂使用，然后用清水彻底冲洗皮肤的表面是安全的；用于长期接触皮肤的产品，浓度不应超过1%。新研究证实SLS是有刺激性的，对驻留型产品要限制浓度SLS在1%。同时，CIR指出SLS可能会提高配方中其他成分的渗透性，建议在配方中要考虑这些信息。

氯化钠的毒理学终点：急性毒性：急性经口毒性试验显示该原料为低毒级别，急性吸入和经皮毒性试验显示该原料为实际无毒级别。刺激性：该原料对皮肤有轻微或无刺激性，对眼睛中等刺激性。皮肤致敏性：该原料对皮肤无致敏性。氯化钠(作为食用盐的主要成分)通常用于烹饪、调味品和食品防腐剂。FDA将氯化钠归类为GRAS食品添加剂，成年人的平均每日钠摄入量在2～5克之间。氯化钠不属于致癌物质、不属于致突变性物质、无生殖发育毒性。系统毒性：健康成年男子每天摄入35～40克氯化钠，可见水肿。连续2年每天在大鼠饮食中给予4%氯化钠会导致大鼠血压升高，该剂量可被视为过度暴露，LOEL<4%，计算的LOAEL为2533 mg/kg/d。采用LOAEL计算MoS时应增加不确定因子3。

糖精钠的毒理学终点：急性毒性：急性经口、吸入和经皮毒性试验显示该原料为实际无毒级别。刺激性：该原料对皮肤和眼睛无刺激性。皮肤致敏性：该原料对皮肤无致敏性。致突变性：Ames试验未显示该原料有潜在基因突变性。致癌性：长达24年在猴子饮食中给予25 mg/kg bw/d剂量的该原料，结果显示该原料无致癌性。生殖发育毒性：根据CLP指南，该化学品可能被归类为第2类生殖/发育毒物。生殖毒性试验中，将7天预产期内CD-1小鼠暴露于试验化学品剂量浓度为0、0.25%、2.5%和5.0%(w/v)的饮用水中，之后在每个剂量组内随机配对(一男一女)，并同居约14周(100天)。试验发现，在25 mg/ml的剂量浓度下，未观察到试验化学品对雄性和雌性CD-1小鼠没有不良反应水平。发育毒性试验中，亲代实验动物中，在1%剂量下出现血液指标变化，该剂量下对子代动物无不良影响。所以子代动物NOAEL为1%，亲代动物LOAEL为1%(出生30天后的大鼠，饮水，90天)。系统毒性：13周饮食喂养大鼠20000ppm(1000mg/kg)该原料，未发现到不良反应，该原料的NOAEL是1000mg/kg/d。采用发育毒性LOAEL=1%(1000 mg/kg bw/day)(口服，90 days)计算MoS，应增加不确定因子3。糖精钠在《已使用化妆品原料目录(2021年版)》中记载驻留类产品最高使用量0.5%，在淋洗类产品中没有标注历史最高使用量。

氟化钠的毒理学终点：急性毒性：急性口服毒性试验显示该原料为中度毒性，经口LD50为148.5mg/kg bw。刺激性：有轻微眼刺激性。致敏性：根据Buehler测试，氟化钠对豚鼠没有皮肤致敏性。遗传毒性：氟盐不会直接与DNA相互作用，并且通过适当的暴露途径不会产生基因毒性。致癌性：根据啮齿类动物致癌性研究的结果，氟化物盐不太可能存在致癌性风险。系统毒性：在啮齿类动物中，NaF重复暴露剂量为≥4 mg /kg bw/d会导致牙齿发生变化，更高重复剂量10和25 mg NaF/kg bw/d会增加牙齿反应，并对骨骼和胃有毒性效应。毒性作用的严重程度与剂量和暴露时间的增加有关。在对大鼠的终生慢性毒性研究中，饮用水中175ppm的高浓度氟化钠与雌性大鼠的骨硬化发病率增加以及与雄性大鼠骨肉瘤有可疑证据。生殖/发育毒性：在大鼠或兔子的致畸学研究中，或在小鼠3代研究中，未观察到对生殖或发育的不良影响。

在欧盟化妆品法规中，氟化钠用于单独或混合使用时的口腔卫生制剂中使用的最高浓度为0.15%(以氟计)，此浓度对于6岁以下的儿童也是安全的的年龄，前提是儿童使用豌豆大小的牙膏，并在成人的监督下刷牙。国家标准《牙膏(GB/T 8372-2017)》规定儿童牙膏中氟含量≤0.11%。

1.5 风险物质的风险分析

化妆品中可能存在的安全性风险物质是指由化妆品原料带入、生产过程中产生或带入的，可能对人体健康造成潜在危害的物质。本产品的生产符合国家相关法律法规，对生产过程和产品包装材料进行严格的管理和控制。按照《化妆品安全评估技术导则》的要求，基于当前科学认知水平，可能由原料、生产过程中产生或带入的风险物质如表3。

表3 产品安全性风险物质危害识别表

该配方委托合规的第三方检测机构按《化妆品安全技术规范(2015年版)》对铅、砷、汞、镉、二噁烷进行检测，检验结果符合《化妆品安全技术规范(2015年版)》对化妆品中有害物质限量的限值要求。

该配方委托合规的第三方检测机构检测，产品的菌落总数、霉菌和酵母菌总数、耐热大肠菌群、 铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌结果符合《牙膏(GB/T 8372-2017)》的限值要求；产品的微生物挑战试验结果符合要求。

对试产产品进行稳定性考察，试验结果表明，高低温、常温、冻融循环等条件下放置，产品结构、外观、颜色、气味、pH值、粘度、活性物含量等均未见明显变化。

2 总结

化妆品安全性评价程序为危害识别、剂量-反应关系评估、暴露评估和风险特征描述。安全信息分析中的产品信息、配方表、原料组成及用量、风险物质识别等信息属于危害识别范畴；确定各成分毒理学终点、历史最高使用量等信息属于剂量-反应关系评估范畴；计算系统暴露量属于暴露评估范畴。MoS、TTC等信息属于风险特征描述。本研究的安全分析信息是按照化妆品安全性评价的4个程序来进行的。

乳牙釉质厚度约为恒牙的1/2，硬度小于恒牙。较恒牙，乳牙易磨耗。针对儿童牙膏可能需要增加牙膏对牙釉质磨损风险分析与评估。由于目前技术上欠缺合理评价牙膏对牙釉质磨损情况的检测方法，安全评估上可以考虑采用其他证据来进行分析。例如，磨料的磨损值、铜耗值等。