史华慧，罗璨，顾中盛

（南京医科大学第一附属医院，江苏 南京 210000）

骨髓抑制为化学治疗（简称化疗）药物常见副作用，以粒细胞为主的白细胞数量会持续下降，其减少程度及持续时间影响化疗药物的疗效，重组人粒细胞集落刺激因子（rhG-CSF）及重组人粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（rhGM-CSF）是治疗、预防肿瘤放化疗引起的中性粒细胞减少的有效药物［1］。rhG-CSF临床应用广泛，美国临床肿瘤协会关于其运用有较全面的推荐意见［2］，而rhGM-CSF用于升白细胞的报道较少。随着新剂型的研制，长效聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子（PEG-rhG-CSF）的应用逐渐增多，为规范其使用，中国推出了相关指南［3］。本研究中统计了南京地区48家医院这3种药品的使用情况，分析其经济学合理性，为医疗机构合理选取药品及规格提供参考。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 资料来源

基于江苏省医药情报研究所提供的南京地区48家医院2018年至2020年的采购数据，包括rhG-CSF，rhGM-CSF，PEG-rhG-CSF的使用规格、销售量、销售金额等。

1.2 方法

采用Excel软件汇总、分析数据，计算各品种的用药频度（DDDs）、限定日费用（DDC）、排序比。

2 结果

2.1 销售总量

rhGM-CSF自2018后销量稍有下降，rhG-CSF销量最大；PEG-rhG-CSF 2019年增幅较大，2020年明显放缓。详见图1。

图1 3种药品2018年至2020年的销售量统计Fig.1 Statistics of sale quantity of three kinds of drugs from 2018 to 2020

2.2 使用频度

rhG-CSF共有6种规格，rhGM-CSF共有5种规格，PEG-rhG-CSF共有2种规格。2018年至2020年，规格为3 mg的PEG-rhG-CSF的DDDs居首位，规格为6 mg的逐年增加，2020年排名第2；规格为300，100，250 μg的rhG-CSF居前五；但rhGM-CSF总DDDs低于rhG-CSF。详见表1。

表1 3种药品2018年至2020年的DDDs及排序Tab.1 DDDs and their orders of three kinds of drugs from 2018 to 2020

2.3 排序比

排序比［用药金额排序（B）/其DDDs排序（A）］反映用药同步性，比值越接近1，代表同步性越好，则越具有较好的经济效益和社会效益。2018年至2020年，3种药品排序比均较稳定，总体同步性较好。其中，PEGrhG-CSF和rhGM-CSF同步性较高。规格为300 μg rhG-CSF的比值均较高（1.33～1.50），说明该规格使用人数多，用药金额较低；规格为100 μg均低于1，说明该规格使用人数少，用药金额较高。详见表2。

表2 3种药品2018年至2020年的排序比Tab.2 B/A ratio of three kinds of drugs from 2018 to 2020

2.4 DDC

2018年至2020年，3种药品的DDC整体均有下降，其中6 mg的PEG-rhG-CSF降幅最大，但DDDs逐年上升；规格为50 μg的rhGM-CSF DDC较高，DDDs较低。详见表3。

表3 3种药品2018年至2020年的DDC及排序Tab.3 DDC and their orders of three kinds of drugs from 2018 to 2020

3 讨论

3.1 3种药品的适应证及作用机制

rhG-CSF由DNA重组技术制备，由大肠埃希菌产生，是调节骨髓中粒系造血的主要细胞因子，可与靶细胞膜受体结合，作用于造血干/祖细胞，刺激粒系单核系祖细胞的增殖、分化，同时激活终末细胞，目前主要有非糖基化rhG-CSF（如非格司亭）、糖基化粒细胞集落刺激因子（G-CSF，如来格司亭）和G-CSF的突变基因产物（如那托司亭）等短效制剂，临床疗效好，且安全性较高［4］，但短效制剂半衰期短，需反复多次给药，易产生耐药性及免疫排斥等药品不良反应。故用于治疗中性粒细胞减少症的用量为2～5 μg/kg［1］。

rhGM-CSF由酵母或大肠埃希菌产生，作用于造血祖细胞，促进其增殖和分化，其重要作用是刺激粒细胞、单核巨噬细胞成熟，促进成熟细胞向外周血释放，并能促进巨噬细胞及嗜酸性粒细胞的多种功能，用于治疗白细胞或粒细胞减少症的用量为5～10 μg/kg［1］，其升白细胞疗效确切，但其药品不良反应可能较rhG-CSF多［5］。近年来，在外伤修复方面应用的报道逐渐增多［6］。

PEG-rhG-CSF是 通 过PEG修饰rhG-CSF的位点，而起到延长药物体内的半衰期和降低蛋白的免疫原性，以及改善药物的溶解性等作用。与传统制剂相比，作用时间更长，生物稳定性也更强。rhG-CSF主要通过肾小球滤过清除，而PEG-rhG-CSF主要通过中性粒细胞胞吞作用清除，血浆清除率与中性粒细胞计数直接相关。近年来，长效制剂应用的报道逐渐增多［7-9］，石远凯等［10］关于PEG-rhG-CSF多中心上市后的临床研究也表明其安全、有效。本研究结果显示，PEG-rhG-CSF的增长率较快，用量为每次6 mg或12 mg［11］，3 mg和6 mg这2种规格的周期使用剂量尚有待研究［12-13］。

3.2 3种药品的使用分析

rhG-CSF的规格较多，成人单次使用量多在250 μg以上。蒋婷等［14］的研究显示，高剂量是治疗化疗后Ⅳ度粒细胞减少的最佳给药剂量，与本研究中300 μg规格的rhG-CSF用量最多相符。使用其他规格时需要多支，影响治疗依从性，造成不必要的浪费，有些小规格的制剂反而日均费用更高，故医院在挑选药品规格时可参考DDDs和DDC。

陈玉林等［15］的报道显示，rhGM-CSF在临床应用的有效性与安全性均不如rhG-CSF，与本研究中rhGM-CSF总体使用量不及rhG-CSF的结论一致。此外，可能与单次用量较大及国内的相关指南推荐少有关。由于rhGM-CSF还有其他方面的应用，故该药促进白细胞增长的用量要低于本次所统计的用量。

马晶晶等［16］的研究显示，尽管PEG-rhG-CSF 3 mg与6 mg规格的临床疗效相似，但3 mg的治疗方案更经济，与本研究中3 mg规格的DDDs远大于6 mg的结论一致。尽管PEG-rhG-CSF销售单价较高，但其DDDs小，相较于短效制剂，日均费用反而不高。尤其是规格为6 mg的PEG-rhG-CSF的药品单价从2018年的6 800元降至2019年的3 680元，2020年再次降为3 080元，医保控价发挥了重要作用，同时也对其使用范围加以限定，江苏省基本医疗保险和工伤保险药品目录中对PEG-rhG-CSF的要求为限前次化疗曾发生重度中性粒细胞减少合并发热的患者使用。有报道支持预防性使用长效制剂，可能会获得更大临床效益［17-19］。临床应加大其用药剂量、用药时机及经济学相关研究的力度。

3.3 不足之处

南京地区PEG-rhG-CSF在2018年至2020年的DDDs显著增加，表明其得到了临床的认可。国家医保谈判使药品单价和日均费用显著降低，保障了患者的临床所需。但同时临床需严格把控适用范围，确保临床用药的合理性。本研究中只是从DDDs、DDC、排序比方面分析3种药品的用量，得出临床选择药品的倾向性，未判断各品种的具体用法用量，故无法判断其临床应用合理性。