易红红，焦志海，刘成全，舒佑，易锐

（湖南医药学院第一附属医院国家药物临床试验机构，湖南 怀化 418000）

生物等效性（BE）是指在相似的试验条件下，单次或多次服用相同剂量的试验药物后，受试制剂中药物的吸收速度和吸收程度与参比制剂的差异在可接受范围内［1-2］，是仿制药一致性评价的重要组成部分［3］。其顺利开展不仅能有效提高药物有效性，还能大幅降低人民群众的用药负担，提升国内医药行业的发展水平［4］。BE试验的试验对象通常为健康人群，但某些对人体毒性较大的药物（如部分抗肿瘤药物）以相应适应证的患者为研究对象［5］。受试者招募是开展BE试验的先决条件，提高招募筛选合格率是亟待解决的难题［6-8］。本研究中通过统计Ⅰ期临床研究室2项阿立哌唑片BE试验的受试者招募和筛选信息，探讨了提高仿制药BE试验受试者筛选合格率的方法。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 资料收集

纳入标准：45～64岁（含边界值）；体质量指数（BMI）18.0～28.0 kg/m2（含边界值），体质量男性不低于50.0 kg、女性不低于45.0 kg；受试者均自愿参加试验，并签署知情同意书，按方案要求完成试验，试验方案经医院医学伦理委员会批准。

排除标准：临床表现异常的疾病或疾病史；过敏体质或对2种及以上物质过敏；吸毒史，每日吸烟多于5支或每周饮酒超过14个单位；近期食用影响药物代谢动力学的食物或筛选前14 d服用任何药物；筛选前3个月有献血史或失血不低于400 mL；试验开始前3个月参加其他临床试验；入组前7 d各项检查值显示异常，有临床意义；其他。

资料选择：收集我院2018年至2020年Ⅰ期临床研究室2项阿立哌唑片BE试验（试验一和试验二）的受试者招募和筛选资料。其中，试验一共招募244例受试者，试验二共招募131例受试者。

1.2 方法

医学伦理委员会批准试验可以开展后，授权的招募人员制订招募计划，并对外发布经批准的招募广告；通过微信、QQ、熟人介绍、通过招募公司推荐等方式招募受试者。在获取受试者联系方式后，试验一提前联系受试者预约统一的知情同意时间；试验二联系受试者提前来院或通过网络初筛，初筛合格后加入试验筛选群，进群后由研究者统一管理，并定期对受试者进行相关注意事项的宣教。受试者知情同意当天，研究者向其详细介绍试验信息，解答受试者疑问，使受试者充分理解研究过程中应享有的权利和应履行的义务，自愿签署知情同意书，并按先无创再有创的原则进行相关检查。

1.3 统计学处理

采用SPSS 26.0统计学软件分析。计量资料以±s表示，行t检验；计数资料以频数和率（%）表示，行χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料

试验一的受试者中，侗族8例，苗族8例，瑶族1例；试验二的受试者中，侗族9例，苗族5例，土家族2例，瑶族1例。两组受试者人口学特征比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。详见表1。

表1 两组受试者人口学特征比较Tab.1 Comparison of the demographic characteristics between the two groups

2.2 招募筛选结果

试验一招募筛选的合格率为43.44%（106/244），显著高于试验二的54.96%（72/131），差异有统计学意义（P=0.033）。

受试者筛选失败的原因包括各类检查、个人史、生命体征、BMI、撤回知情同意和其他。其中，各类检查包括实验室检查和12导联心电图检查；个人史包括疾病史，用药史，吸烟、饮酒和吸毒史等不符合纳入标准或符合排除标准等；其他包括依从性差及研究者认为不合适。2项试验筛选失败的主要原因均为各类检查；导致筛选失败的次要原因中，试验一为个人史，试验二为生命体征；其他原因的相对排序均一致。详见表2。

表2 受试者筛选失败原因［例（%）］Tab.2 Reasons for failure of subject screening［case（%）］

3 讨论

BE试验环节中，受试者招募是临床研究中最困难、最具挑战却必不可少的限速环节［9-11］。本研究中考察了与获取联系方式后，直接与受试者预约统一的知情同意时间（一般管理方式）及提前来院或通过网络初筛，初筛合格后加入试验筛选群，研究者在群中定期宣教（提前预知情）2种方式对招募筛选结果的影响。结果采用提前预知情方式后，招募筛选合格率显著提高（P＜0.05）；除生命体征外，因其他原因导致的筛选失败率均降低。

导致筛选失败的原因包括各类检查、个人史、生命体征等，其中各类检查为主要原因，与文献［12-14］报道的结果一致，但其他研究的纳入人群年龄一般为18～65周岁，本研究中为45～64周岁。究其原因，国内BE研究指南规定，纳入人群的年龄为18周岁以上（含18周岁）［1］；同时，美国食品药物管理局Draft Guidance on Aripiprazole规定，“随着年龄增长，服用阿立哌唑人群的急性肌张力障碍发生率降低，且不低于45岁人群发生肌张力障碍的概率较低，应排除年龄小于45岁的受试者。”从保障受试者安全出发，并综合考虑BE研究指导原则要求，本研究中选用年龄为45～64周岁的受试者。

提前预知情方式的具体操作程序包括两方面。1）招募者在获取受试者联系方式后，提前预约受试者来院或通过网络初筛，内容主要包括受试者签署《知情同意前致志愿者告知书》；询问受试者意愿，能否按方案要求完成试验；登记基本信息，评估年龄是否在要求范围内；进行体质量/BMI、生命体征测量；简单询问个人史，包括疾病、过敏史、献血史、吸烟史、饮酒史、吸毒史等。2）将初筛合格的受试者加入试验筛选群，并由研究者对筛选群进行维护，维护工作主要包括科普临床试验相关常识，提高受试者认知度；介绍本试验研究背景、研究目的、研究过程、试验用药物、预期风险与获益等；提醒实验室检查前注意事项；耐心解答受试者的疑问，与受试者建立友好关系。提前预知情可提前将明确不合格的受试者排除，提高招募筛选合格率，降低因各种原因导致的筛选失败率。

值得注意的是，初筛时已对受试者的生命体征进行了测量，但因生命体征导致的筛选失败率由试验一的7.79%升高至试验二的11.45%，与预期结果不符。究其原因，生命体征测量受环境、袖带宽窄、受试者当时状态等因素影响［15］，故生命体征测量值存在较大偏倚。为排除外在因素对生命体征测量的影响，得出更准确的生命体征测量值，降低因生命体征测量不规范导致的筛选失败，在测量生命体征时应注意为受试者提供相对安静的环境，避免嘈杂环境对受试者造成紧张情绪；为每位受试者选择合适袖带宽度，避免测量误差；测量生命体征前应让受试者静息5 min。

综上所述，提前预知情方式可显著提高仿制药BE试验受试者的筛选合格率，但筛选合格率仍有较大提升空间。招募筛选合格受试者仍是研究者面临的共同难题，有待广大研究者进一步探究。