王运红，范海涛，李宇，吕鹏，陈传涛

（1.安徽省太和县人民医院·皖南医学院附属太和医院，安徽 阜阳 236000；2.安徽医科大学附属阜阳医院，安徽 阜阳 236000）

药物治疗为乳腺癌常见治疗手段，但会导致各种药品不良反应，骨髓抑制发生率较高，多表现为中性粒细胞减少［1］。若处理不当，不仅影响临床疗效，还可能导致严重感染［2］。预防性或治疗性使用重组人粒细胞集落刺激因子（rhG-CSF），对于保证患者按期完成药物治疗和提高患者生活质量具有重要意义［3］。本研究中汇总243例乳腺癌患者的临床资料及用药情况，分析药物治疗后中性粒细胞减少的相关危险因素，并评价rhG-CSF的使用情况，为降低乳腺癌患者中性粒细胞减少的风险及合理使用rhG-CSF提供参考。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 资料来源

纳入标准：病理组织学或细胞学诊断明确；首次药物治疗前未发生骨髓抑制；住院期间使用抗肿瘤药物治疗；病历信息记录完整。

排除标准：合并骨转移；同时进行放射性治疗；合并其他部位原发肿瘤；临床诊断为乳腺恶性淋巴瘤；严重心、肝、肾功能不全；合并免疫抑制性疾病。

1.2 方法

资料收集：通过医院电子病历系统调取2019年1月至12月接受药物治疗的乳腺癌患者归档病历，采用回顾性分析方法，收集患者基本信息，包括性别、年龄、乳腺癌分子分型、治疗方案、治疗周期、卡氏生活质量评分（KPS）及是否肝功能异常、放疗史、合并感染等，患者中性粒细胞减少［3］及严重程度，rhG-CSF使用情况等。根据美国国家癌症研究所（NCI）常见不良反应术语评定标准（CTCAE）5.0版，中性粒细胞减少分为4级，Ⅰ级为1.5×109/L～1.9×109/L，Ⅱ级为1.0×109/L～1.4×109/L，Ⅲ级为0.5×109/L～0.9×109/L，Ⅳ级为＜0.5×109/L。

rhG-CSF应用评价标准：根据美国国家综合癌症网络（NCCN）临床实践指南、专家共识、管理规范等文件制订rhG-CSF临床应用评价标准。详见表1。

表1 rhG-CSF临床应用评价标准Tab.1 Evaluation criteria for clinical application of rhG-CSF

1.3 统计学处理

采用SPSS 17.0统计学软件分析。二分类变量采用χ2检验行单因素分析；采用Logistic多因素回归分析，设置哑变量分析多分类资料，其中治疗方案以多柔比星/表柔比星+环磷酰胺（AC/EC）方案为参照，治疗周期以超过8周期为参照。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基本情况

按设定条件调取病历517份，最终纳入243份，涉及患者243例，均为乳腺术后女性患者；年龄30～75岁，平均（52.43±10.14）岁。

2.2 治疗方案致中性粒细胞减少情况

治疗方案涉及药物较多，发生中性粒细胞减少68例（27.98%），其中Ⅰ级42例（17.28%），Ⅱ级22例（9.05%），Ⅲ级4例（1.65%）。不同治疗方案致中性粒细胞减少的发生率比较，差异有统计学意义（P=0.002），详见表2。

表2 不同治疗方案致中性粒细胞减少发生情况Tab.2 Incidence of neutropenia induced by different therapy regimens

2.3 影响因素相关性分析

由表3可知，乳腺癌患者药物治疗后发生中性粒细胞减少与未发生中性粒细胞减少在治疗方案、药物剂量、治疗周期、放疗史及预防使用rhG-CSF方面比较，差异有统计学意义（P＜0.05），可纳入多因素分析。Logistic多因素回归分析采用进入法，结果治疗方案、治疗周期、放疗史及预防使用rhG-CSF是其危险因素。详见表4。

表3 中性粒细胞减少的单因素分析Tab.3 Univariate analysis of neutropenia

表4 中性粒细胞减少的Logistic多因素回归分析Tab.4 Logistic multivariate regression analysis of neutropenia

2.4 rhG-CSF使用情况及评价

243例患者中，使用rhG-CSF的74例，包括预防用药27例，治疗用药68例；治疗用药患者中，21例已给予预防用药。用药不合理占31.08%（23/74），详见表5。

表5 23例患者rhG-CSF用药不合理情况［例（%）］Tab.5 Unreasonable use of rhG-CSF in 23 patients［case（%）］

3 讨论

3.1 中性粒细胞减少情况

乳腺癌的内科治疗主要指药物治疗，包括传统化疗药物和新型分子靶向药物等［4］。本研究中患者均接受乳腺癌药物治疗，常见治疗方案包括AC/EC方案、AT方案、AC/EC序贯紫杉类药物方案、内分泌治疗方案、靶向治疗方案等。BOOG 2004-04试验结果提示，在缺乏评估疗效的特异性标志物的前提下，以蒽环类为基础的4个疗程化疗后，再加紫杉醇类药物可能是首选方案［5］。对于蒽环类耐药者，TP方案临床疗效较好，可能是有效的方案［6］。不同治疗方案致中性粒细胞减少的发生率不同，其中以内分泌治疗方案、其他方案及TAC方案致中性粒细胞减少的发生率最高，分别为47.06%，44.74%，41.67%。乳腺癌内分泌治疗方案一般在所有化疗周期结束后启动，TP方案、GP方案及其他方案等多为乳腺癌多周期治疗后复发的解救治疗方案。一项大型综述性研究认为，多周期化疗后的患者更易出现中性粒细胞减少，提示对于乳腺癌行多周期化疗后的患者要关注中性粒细胞减少的风险［7］。VAN DOOIJEWEERT等［8］的研究认为，含多西他赛的化疗方案发生中性粒细胞减少的概率更高。PAPAKONSTANTINOU等［9］的研究显示，三药联合方案较两药联合方案中性粒细胞减少的发生率更高。本研究中，TAC方案治疗病例的中性粒细胞减少发生情况提示，乳腺癌患者需谨慎选择三药联合的化疗方案，特别是含有多西他赛的方案。

3.2 影响因素相关性分析

ISHIKAWA等［10］的研究认为，年龄、治疗方案、KPS评分、肿瘤分期、放疗史、感染等均是发生中性粒细胞减少的危险因素。LEE等［11］通过多因素分析发现，年龄、放疗及血小板减少是发生中性粒细胞减少的独立危险因素。本研究中单因素分析结果显示，年龄、乳腺癌分子分型、KPS评分、肝功能异常、感染在发生中性粒细胞减少方面无显著差异（P＞0.05），治疗方案、药物剂量、治疗周期、放疗史、预防使用rhG-CSF与中性粒细胞减少的发生有显著差异（P＜0.05）；同时，Logistic多因素回归分析提示，治疗方案、治疗周期、放疗史、预防使用rhG-CSF是发生中性粒细胞减少的独立危险因素。一项回顾性队列研究发现，化疗方案的药物选择和用药强度是发生中性粒细胞减少的主要决定因素［12］。本研究结果显示，相对于≤4周期的化疗患者，＞8周期的化疗是危险因素，这与FERNANDES等［7］认为化疗周期数是实体瘤化疗后骨髓抑制的独立危险因素的结论相似。WANG等［13］认为，放疗史是乳腺癌患者发生重度中性粒细胞减少的风险因素，放疗后骨髓抑制的发生概率升高。本研究中发现，患者合并放疗史是发生中性粒细胞减少的风险因素，提示对于既往有放疗史的患者可预防性给予rhG-CSF，以降低中性粒细胞减少的发生概率。一般在选择高风险的化疗方案或患者既往化疗发生过重度中性粒细胞减少时预防使用rhG-CSF［2-3］。本研究结果显示，预防使用rhG-CSF是发生中性粒细胞减少的风险因素，与文献［14］的结论有所不同，分析原因可能与预防使用rhG-CSF的时机错误及用药疗程不足有一定关系，需提示临床医师加强对用药时机及疗程的控制。

3.3 rhG-CSF使用情况

rhG-CSF具有刺激骨髓增生的能力，可改善患者体内细胞的活性状态［15］。化疗诱导的血液学毒性可作为乳腺癌化疗有效的标志［16］。中性粒细胞减少会在一定程度上降低预期疗效，故预防或治疗使用rhG-CSF以降低中性粒细胞减少的发生尤为重要［17］。目前，临床医师对于中性粒细胞减少的危害重视不足，对rhG-CSF的临床使用缺乏认识。本研究中发现，rhG-CSF的临床应用存在预防或治疗指征把握不严、用药时机错误、用药疗程不足等问题。用药指征的把握需要结合患者的血常规、化疗方案风险、既往化疗后中性粒细胞减少情况及自身危险因素综合评估，避免不规范使用rhG-CSF带来的不良影响。文献［18-19］的研究结果显示，化疗后24～48 h内预防使用rhG-CSF的效果最佳，治疗性用药是在患者出现中性粒细胞减少时使用，最佳给药时机是在Ⅱ度中性粒细胞减少时。用药疗程不适宜发生率占所有不合理用药的39.13%，均表现为用药疗程不足，是本次调查发现的主要问题。研究认为，rhG-CSF使用时间不足，在一定程度上会影响预防效果，治疗性用药则要求持续给药，直到中性粒细胞恢复或接近正常水平［2-3，19］。因此，提示临床医师在患者化疗期间需密切监测其外周血中性粒细胞绝对值变化水平，并正确评估中性粒细胞减少风险，规范、合理地使用rhG-CSF。

3.4 小结

治疗药物的种类及联合用药的品种数是中性粒细胞减少的风险因素，治疗周期、合并放疗史、不合理预防使用rhG-CSF是乳腺癌患者发生中性粒细胞减少的主要影响因素。临床在使用rhG-CSF时仍存在预防或治疗适应证把握不严、用药时机错误、用药疗程不足等问题，需要临床医师正确评估ANC减少的发生风险，提高合理使用rhG-CSF的水平。本研究中不足之处在于，作为回顾性研究，临床数据及病例数有限，对中性粒细胞减少风险的研究不充分，研究结果仍待进一步证实。