李绪贵，谢维，唐瑾，李俊杰，竺义亮，李智

（1.湖北六七二中西医结合骨科医院，湖北 武汉 430000；2.湖北文理学院附属医院·湖北省襄阳市中心医院，湖北 襄阳 441000）

膝骨关节炎是一种退行性骨关节疾病，常见于老年人群，以关节基质崩解、软骨细胞减少为主要特征，致畸率和致残率均较高［1］。膝骨关节炎临床治疗方式较多，包括运动和物理疗法、西药消炎镇痛、中药及中医针灸、关节置换术等。以抗炎镇痛为主的药物是目前临床常用的西医治疗手段，如塞来昔布、洛索洛芬钠、双氯芬酸钠等，抗炎镇痛优势明显，但长期口服安全性有待提高，关节腔内注射用药可发挥局部用药优势，也是一种常用的给药方法［2］。目前，药物治疗尚不能治愈膝骨关节炎，仅可缓解患者早期临床症状，改善膝关节功能，延缓疾病进展。帕瑞昔布为环氧合酶2特异性抑制剂，抗炎镇痛效果良好，多用于膝关节置换术后镇痛，用于治疗早期膝骨关节炎的报道较少［3］。本研究中探讨了关节腔内注射帕瑞昔布对膝骨关节炎患者血清及关节滑液细胞因子水平的影响。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

纳入标准：符合膝骨关节炎的诊断标准［4］；Kellgren-Lawrence分级为2～3级［5］；年龄大于50岁；能正常交流，依从性较好。研究方案获医院医学伦理委员会批准，患者签署知情同意书。

排除标准：近期已有相关治疗；对本研究中所用药物过敏；既往膝关节骨折或有手术史；合并感染；精神疾病及心、肝、肾等器质性疾病。

病例选择与分组：选取湖北六七二中西医结合骨科医院2018年1月至2020年1月收治的膝骨关节炎患者110例，入组患者按就诊顺序编号，采用随机数字表法分为对照组和观察组，各55例。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。详见表1。

表1 两组患者一般资料比较（n=55）Tab.1 Comparison of patients′general data between the two groups（n=55）

1.2 方法

对照组患者给予合理饮食、规律生活指导，减轻体质量，避免过重负荷运动和高强度劳动，必要时使用手杖等减轻关节负荷；同时口服塞来昔布胶囊（Pfizer Pharmaceuticals LLC，国药准字J20140072，规格为每粒0.2 g），每次0.2 g，每日1次，疼痛较重者每日0.4 g；盐酸氨基葡萄糖胶囊（浙江诚意药业股份有限公司，国药准字H20060748，规格为每粒0.24 g＜以盐酸氨基葡萄糖计＞），每次0.48 g，每日3次。观察组患者盐酸氨基葡萄糖胶囊用法用量同对照组，注射用帕瑞昔布钠（湖南科伦制药有限公司，国药准字H20173309，规格为每支20 mg＜按C19H18N2O4S计＞）40 mg，加入3 mL 0.9%氯化钠注射液中溶解，平卧、伸直患肢，于髌骨外侧消毒穿刺，向中央倾斜进针，抽取关节液少量，注入帕瑞昔布溶液，完成注射后指导患者活动关节，促使药液均匀分布于膝关节内，每隔2周1次。两组均治疗6周。

1.3 观察指标

症状消失时间：记录患者治疗后疼痛、关节肿胀、僵硬等症状的消失时间。

关节滑液细胞因子：于治疗前及治疗后4周抽取患者膝关节滑液少量，采用酶联免疫吸附（ELISA）法测定前列腺素E2（PGE2）和神经生长因子（NGF）水平，使用酶标仪分别于410 nm和150 nm波长处测定吸光度，重复测量3次，取平均值，按试剂盒说明书进行操作。

血清细胞因子：于治疗前及治疗后4周，抽取患者空腹静脉血各3 mL，离心（转速为3 000 r/min）15 min，分离血清，采用ELISA法测定血清白细胞介素6（IL-6）、白细胞介素10（IL-10）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）水平。

膝关节功能：治疗前及治疗后3周和6周，采用膝关节功能评分量表（KSS）评估患者膝关节功能状况。膝关节功能评分分为行走情况、上下楼梯情况和功能缺陷，按行走评分+上下楼梯评分-功能缺陷评分计算总分，分值0～100分，计算分值为负值视为0分。60分以下为差，60～69分、70～84分、85分以上分别为可、良、优［6］。

不良反应：记录治疗期间发生的药品不良反应，包括恶心、呕吐、腹痛、疲倦、失眠、血压升高、背痛。

1.4 统计学处理

采用SPSS 17.0统计学软件分析。计数资料以率（%）表示，行Fisher检验和χ2检验；计量资料以±s表示，行t检验；重复测量数据比较采用重复测量方差分析。所有检测均为双侧检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

结果见表2至表5。

表2 两组患者关节滑液细胞因子和血清细胞因子水平比较（±s，pg/mL，n=55）Tab.2 Comparison of levels of cytokines in synovial fluid and serum between the two groups（±s，pg/mL，n=55）

表2 两组患者关节滑液细胞因子和血清细胞因子水平比较（±s，pg/mL，n=55）Tab.2 Comparison of levels of cytokines in synovial fluid and serum between the two groups（±s，pg/mL，n=55）

注：与本组治疗前比较，*P＜0.05。Note：Compared with those before treatment，*P＜0.05.

组别PGE2治疗前88.75±23.24 87.86±24.31 0.196 0.845观察组对照组t值P值NGF治疗前92.26±25.26 91.88±23.87 0.081 0.936 IL-6治疗前385.65±32.44 384.87±32.68 0.126 0.900 IL-10治疗前6.58±1.27 6.59±1.32 0.040 0.968 TNF-α治疗前4.21±1.08 4.22±1.12 0.048 0.962治疗后4周1.49±0.32*1.74±0.41*3.565 0.001治疗后4周29.24±10.52*35.26±12.33*2.755 0.007治疗后4周28.62±8.85*32.36±9.57*2.128 0.036治疗后4周145.26±25.37*173.25±27.42*5.557＜0.001治疗后4周9.74±1.55*8.57±1.46*4.075＜0.001

表5 两组患者不良反应发生情况比较［例（%），n=55］Tab.5 Comparison of the incidence of adverse reactions between the two groups［case（%），n=55］

3 讨论

膝骨关节炎患者后期常出现蹲起困难、下肢屈伸活动受限，严重者行走困难，日常生活受到严重影响［7］。目前，膝骨关节炎的发病机制尚未完全阐明，一般认为与膝关节机械损伤、滑膜炎性增生、膝关节软骨退行性病变导致的生物力学紊乱有关，治疗以保护软骨、抗炎、抑制滑膜炎性增生分泌的细胞因子对疾病进展的促进作用为主［8-9］。治疗药物包括抗炎镇痛药物、关节软骨保护剂，但无法完全控制疾病进展，整体疗效不佳，只能缓解非手术患者的临床症状、延缓疾病进展［10］。塞来昔布和帕瑞昔布均是环氧合酶2特异性抑制剂，塞来昔布为口服抗炎药，在治疗关节炎时常会引起多种药品不良反应，严重影响治疗依从性；帕瑞昔布是注射制剂，适合部分不能口服用药的患者［11］。

由表3可知，观察组患者治疗后的疼痛、膝关节肿胀和僵硬的消失时间均显著短于对照组，表明帕瑞昔布通过在膝关节腔内注射给药，可将药物聚集于患部，发挥局部用药的优势，相对于口服用药，可达到快速镇痛、消炎的作用。由表2可知，观察组患者治疗4周后关节滑液中PGE2和NGF水平均显著低于对照组。既往研究中对镇痛效果的评估主要采用视觉模拟评分法，但采用膝关节滑液中的致痛因子水平评估镇痛效果的方法更客观。NGF为介导炎性疼痛和神经疼痛的介质，在机体产生和维持疼痛的过程中发挥重要作用，当膝骨关节炎发生时关节内会发现滑膜炎症，刺激滑膜层的神经末梢，引起疼痛，NGF参与此过程［12］。PGE2可参与机体炎性活动，增加疼痛敏感性，并对人体关节软骨组织的合成和代谢具有抑制作用［13］。

表3 两组患者症状消失时间比较（±s，d，n=55）Tab.3 Comparison of disappearance time of symptoms between the two groups（±s，d，n=55）

表3 两组患者症状消失时间比较（±s，d，n=55）Tab.3 Comparison of disappearance time of symptoms between the two groups（±s，d，n=55）

组别观察组对照组t值P值僵硬消失28.33±5.88 32.74±6.03 3.883＜0.001疼痛消失16.35±3.52 19.03±4.65 3.408 0.001关节肿胀消失21.42±5.75 24.54±5.26 2.969 0.004

由表2可知，观察组患者治疗后血清IL-6和TNF-α水平均显著低于对照组，而IL-10水平显著高于对照组。膝骨关节炎发生后，TNF-α被多种细胞分泌，并与其受体结合激活信号通路（如核因子κB），促使细胞分泌IL-6和白细胞介素8等一系列促炎因子，引起炎性级联反应，抑制IL-10、白细胞介素4等抑炎因子的释放。使用抗炎镇痛药物可抑制前列腺素、IL-6生成，减轻炎性反应，促进IL-10释放，而关节腔内注射帕瑞昔布可发挥局部用药的优势，能更快地减轻机体炎性反应。由表4可知，治疗后不同时间观察组患者KSS评分均显著高于对照组，表明膝关节腔内注射帕瑞昔布能更快改善膝关节功能，这与鲁璐等［14］的研究结果一致。由表5可知，治疗期间观察组不良反应发生率显著低于对照组，口服非甾体抗炎药使用频次较高，药品不良反应较多；而关节腔内注射用药频次较少，也无需经过消化道吸收，药品不良反应发生率相对较少。

表4 两组患者膝关节功能评分比较（±s，分，n=55）Tab.4 Comparison of knee joint function scores between the two groups（±s，point，n=55）

表4 两组患者膝关节功能评分比较（±s，分，n=55）Tab.4 Comparison of knee joint function scores between the two groups（±s，point，n=55）

注：与本组治疗前比较，t=9.448，6.501，*P＜0.001；与本组治疗后3周比较，t=17.615，13.844，#P＜0.001。Note：Compared with those before treatment，t=9.448，6.501，*P＜0.001；Compared with those after three weeks of treatment，t=17.615，13.844，#P＜0.001.

组别观察组对照组t值P值治疗前56.75±5.52 57.33±5.64 0.545 0.587治疗后3周67.25±6.12*64.51±5.94*2.383 0.019治疗后6周76.52±6.23#72.77±6.05#3.202 0.002 F值F组间=25.341 F时间=51.275 F交互=40.054 P值P组间＜0.001 P时间＜0.001 P交互＜0.001

综上所述，膝关节腔内注射帕瑞昔布可快速改善膝骨关节炎患者的临床症状和膝关节功能，调节血清炎性因子水平，降低关节滑液致痛因子水平，且安全性良好。