寇成　杨晓婧　李楠楠

关键词：苯佐卡因;合成方法;图解

苯佐卡因（benzocaine）是一种白色针状晶体，化学名为对氨基苯甲酸乙酯，分子式为C₉H₁₁NO₂，分子质量为165，熔点为89～91℃，CAS号是94-09-7，微溶于水，略溶于脂肪油，易溶于乙醇、氯仿、乙醚等有机溶剂。

苯佐卡因是一种非水溶性局部麻醉药，具有止痛、止痒的作用，还有许多优良品性，如起效迅速、对黏膜无渗透性和毒性低，其药理作用主要是阻断神经末梢，以解除疼痛与痒症，而且不会影响心血管系统，临床上可用于创面麻醉、黏膜表面麻醉等，其易与黏膜或皮肤表面的脂层结合，不易进入人体内产生毒性。苯佐卡因制剂类型国外有100余种，包括片剂（27种）、软膏（17种）、霜剂（6种）、胶囊（3种）、栓剂、洗剂、凝胶剂、气雾剂等，应用范围相对较广，主要用于口腔杀菌、口腔溃疡、咽喉痛等，是一种成熟的药物。目前，国内的苯佐卡因仅用于软膏中起到止痒作用，制剂的品种也需做进一步的开发，市场空间较大。同时，苯佐卡因也是一种重要的医药中间体，可作为奥索仿、奥索卡因、普鲁卡因等前体原料[1]。

1合成路线

苯佐卡因的合成方法有很多种，目前，国内常用的合成路线是以对硝基甲苯为原料，通过氧化、酯化及还原反应合成苯佐卡因。合成路线的研究大部分围绕着原料、反应条件甚至反应设备进行，具体如下。

1.1合成路线一

徐炜华[2]以对硝基苯甲酸和无水乙醇为原料、以浓硫酸为催化剂进行酯化反应，再以对硝基苯甲酸乙酯为原料，用锡和浓盐酸进行还原，在还原反应中还加入了无水氯化钙和无水乙醇来保护酯基，分两步合成苯佐卡因，合成路线如图1所示。

此方法采用锡作为催化剂进行还原，且加入了无水氯化钙和过量的无水乙醇来保护酯基。若采用硫酸亚铁将硝基还原成氨基，需将硫酸亚铁作为还原剂，其中，Fe²⁺与羰基易形成沉淀混于铁泥中。该方法的优点在于后处理更加容易分离，总收率为81.55%。

1.2合成路线二

Roodan等[3]以对硝基苯乙酮为原料，通过硅酸四乙酯、碘化亚铜、1，10-菲啉制备对硝基苯甲酸乙酯，再经过还原合成苯佐卡因，合成路线如图2所示。

此方法比较新颖，采用了硅酸四乙酯和铜盐的催化，收率超过了80.00%，但硝基还原条件较苛刻，最终需要柱层析得到产品，不适合工业化。

1.3合成路线三

刘文英等[4]以对硝基甲苯为原料，在重铬酸钾酸性条件下氧化生成对硝基苯甲酸，与乙醇在质子酸的催化下进行酯化反应，生成的对硝基苯甲酸乙酯用铁粉、乙酸催化剂还原得到苯佐卡因，合成路线如图3所示。

此方法应用于药物化学实践课程，方法成熟，是目前国内生产苯佐卡因的常用合成路线，但缺点是选用的原料易造成环境污染。

1.4合成路线四

Frana等[5]以对硝基苯甲酸为原料，通过连续流反应设备进行酯化、还原，两步合成苯佐卡因，合成路线如图4所示。

此方法打破了使用连续流反应方法在合成苯佐卡因时的技术瓶颈，并且优化了反应条件。

通过对反应压强、反应时间、反应温度等条件的优化，最终在该模型下合成了苯佐卡因，具有反应时间短、选择性强和转化率高等优点，为实现新工业化提供了一条新的可行性路线。

1.5合成路线五

李远新等[6]以对氨基苯甲酸和无水乙醇为原料、以浓硫酸为催化剂，通过超声法合成苯佐卡因，通过正交试验得到最佳的工艺条件，合成路线如图5所示。

此方法的超声时间为60min、超声温度为78℃，通过优化反应参数，最终产率达80.60%，具有产率较高、操作方便、时间短、节能减耗等优点，为苯佐卡因合成的试验教学和小型生产工艺设计开发提供了一种较好的方法。

1.6合成路线六

刘金等[7]以对硝基苄醇为原料，经过氧化、酯化以及还原反应合成苯佐卡因，在氧化反应中，使用三氯异氰尿酸和2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氧化物（TEMPO）共氧化体系替代经典的铬酸氧化体系，合成路线如图6所示。

此方法使用三氯异氰尿酸加TEMPO-NaBr共氧化体系将对硝基苄醇氧化为对硝基苯甲酸，具有反应产率高（90.00%以上）、反应时间短（1h）、温度低（室温）等優点，特别是氧化体系安全、环保，避免了传统反应的铬酸氧化体系毒性强、污染重、后处理困难等不环保因素，为绿色工业化生产提供了新的思路。

2结语

在近几年出现的合成方法中，大部分以对硝基苯甲酸或者对氨基苯甲酸为优化工艺条件，主要体现在酯化反应和还原反应阶段。传统的合成工艺相对比较稳定，但无法满足如今提倡的绿色化学条件。合成路线五提到的方法可以为工业化生产提供新思路，合成路线六提到的三氯异氰尿酸和2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氧化物共氧化新型体系，可以替代传统污染的氧化体系，可尝试将其应用于工业生产。总之，寻找一条更加低成本、高效、环保的工业路线是主要发展方向。5D6DF81F-789D-4F32-81E4-4B7DC70136B8