卢倩 郭柳媚 毕小琴

1.四川大学华西护理学院，成都 610041；2.口腔疾病研究国家重点实验室 国家口腔疾病临床医学研究中心四川大学华西口腔医院，成都 610041

口腔癌是指发生于口腔及其邻近解剖结构的恶性肿瘤，包括唇癌、牙龈癌、舌癌、颌骨癌、口底癌等不同类型，是全球常见十大恶性肿瘤之一，2018年全球范围内新增口腔癌病例超过50万[1-4]。据报告，中国口腔癌发病率为3.35/10 万，死亡率为1.56/10 万[5]，呈上升趋势。目前，多采用病变部位扩大切除加血管化游离皮瓣移植术予以治疗，对于晚期口腔癌的患者则多采用联合放化疗的方式[6]。手术及术后放疗会造成相应解剖结构或神经功能的损害，发生严重并发症，其中吞咽障碍是最常见的并发症之一，其发生率可达80%，严重影响了口腔癌患者的生存质量[7-8]。近年来，临床一线工作人员逐渐关注到术后并发吞咽障碍对患者造成的困扰。吞咽是一个需要口腔、咽喉、食管等器官高度协调的进食过程，按照食团经过的各个解剖部位，其生理过程可分为口腔准备期、口腔期、咽期、食管期等不同阶段[9]。一般认为，吞咽障碍是指由于患者下颌、口唇、舌部、软腭、咽喉、食管等器官结构和（或）功能受损，因而不能安全有效地将食物送到胃内的症状[10]。

目前，已总结的与口腔癌患者术后吞咽障碍发生有关的危险因素包括：患者个体因素、原发肿瘤相关因素、术前合并症、手术相关因素等[11-14]，但由于各相关研究的结果差异很大，故本研究拟通过回顾国内外文献，使用Meta 分析的研究方法，对口腔癌患者术后吞咽障碍的危险因素进行总结归纳，为后期进一步探讨相关预防和干预措施提供针对性参考。

1 材料和方法

1.1 文献纳入与排除标准

纳入标准：1）研究对象为行口腔癌外科手术治疗的患者，年龄≥18 岁，意识清楚，无认知障碍；2）研究内容为探讨口腔癌术后吞咽障碍的危险因素；3）研究类型为前瞻性或回顾性队列研究的中英文文献；4）原始研究数据提供或可转换出暴露组和非暴露组的总例数及病例数。排除标准：1）摘要和全文获取信息不全；2）文献数据无法获取或转换；3）重复多次发表；4）综述类文献。

1.2 文献检索策略

计算机检索中国知网、万方数据库、维普中文期刊数据库、中国生物医学文献服务系统、中国临床试验注册中心、PubMed、Cochrane Library、EMBASE、Web of Science、Clinical Trials数据库。中文检索词为“口腔肿瘤”“口腔癌”“口腔鳞状细胞癌”“口腔恶性肿瘤”“口腔颌面部肿瘤”“吞咽障碍”“吞咽困难”“进食障碍”“吞咽功能障碍”“咽下困难”“吞咽能力受损”“手术”“外科扩大切除术”“口腔癌根治术”“颈淋巴清扫术”“危险因素”“影响因素”“相关因素”“风险因素”“预测因素”“高危因素”等。英文检索词为“mouth neoplasms/oral cancer/oral neoplasm/cancer of mouth/mouth cancer”“deglutition disorders/deglutitionimpairment/swallowingdisorder/dysphagia/oropharyngeal dysphagia”“surgical procedures, operative/postoperative period/surgical resection/ghost surgery/operative surgical procedures”“risk factors/factor risk/health correla-tes/risk scores/predictor/relevant factors/associate factors”等。采用主题词与自由词相结合的方式检索，同时追踪相关参考文献，检索时间从建库至2021年6月。

1.3 文献筛选及资料提取

用Endnote X9进行文献处理，由2名研究员根据纳入和排除标准独立进行文献筛选，对存在分歧的文献由双方讨论解决或咨询第三方意见。2名研究者按统一的Excel 表格对纳入的全文独立提取数据，包括：第一作者及年份、国家、样本量、评估时间、吞咽障碍评估工具及结局指标等。

1.4 纳入研究的质量评价

队列研究的质量评价依据纽卡斯尔-渥太华量表（Newcastle-Ottawa scale，NOS）[15]，该量表分为2个部分，可独立应用于评价队列研究和病例对照研究，NOS量表包括3个项目：研究对象的选择、组间可比性、暴露及结果。计分如下：满足1条标准得1 颗星（即1 分），总分为9 分，评分≥7 分为高质量文献，4～6分为中等文献，≤3分为低质量文献。

由2名研究员分别进行文献质量评价，如遇分歧则请第三方以协助决定。

1.5 统计分析

运用RevMan 5.3 软件进行统计分析，计数资料的效应量采用比值比（odds ratio，OR）值及其95%置信区间（confidence interval，CI）表示，选择Q检验法和I2对纳入的文献进行异质性检验，当P＞0.05，I2＜50%时，说明各研究间的异质性较小，采用固定效应模型进行Meta 分析；当P≤0.05，I2≥50%时，说明研究间存在较大异质性，采用随机效应模型进行Meta 分析。此外通过敏感性分析评价Meta 分析结果的稳定性，P＜0.05 时差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 文献检索结果及筛选流程

通过计算机检索数据库初步获得相关文献267篇，其中中文文献69 篇，英文文献198 篇，去重后获得文献249 篇，再通过阅读249 篇文献的标题和摘要，初筛获得文献71 篇，进一步获取并阅读全文，复筛排除文献61 篇，最终获得文献10篇[16-25]，文献筛选流程见图1。

2.2 纳入研究的文献基本特征及质量评价

本次系统评价共纳入患者1 241 例，其中暴露组473 例，非暴露组768 例。文献质量评价中，6篇文献≥7 分，属于高质量文献，4 篇文献均为6分，属于质量中等，具体纳入的文献特征及质量评价结果见表1。

表1 纳入研究的文献基本特征及质量评价Tab 1 The basic characteristics and quality evaluation of the included studies

2.3 口腔癌患者术后吞咽障碍危险因素的Meta 分析结果

另外提及的危险因素有长期吸烟[17]、术前口腔牙齿状况差[18]、BMI＜18.5 kg·m-2[19]、合并呼吸系统症状[22]、术中截断下颌骨和切断舌下神经[25]，但均为单项研究报告，具体Meta 分析结果见表2。

表2 口腔癌患者术后吞咽障碍危险因素的Meta分析结果Tab 2 Meta analysis of risk factors for postoperative dysphagia in patients with oral cancer

2.4 亚组分析

根据吞咽障碍评估工具的不同将肿瘤切除范围这一危险因素分为床旁筛查组和影像学检查组进行亚组分析。结果显示两个组别之间的异质性较强，达到了中度异质，提示选择不同的吞咽障碍评估工具会在一定程度上影响Meta 分析结果，鉴于吞咽障碍是一种主观感受，床旁筛查评估的 方法更为精准，见图2。

图2 肿瘤切除范围与口腔癌患者术后吞咽障碍危险关系的亚组分析森林图Fig 2 Forest plot of the subgroup analysis of the relationship between the extent of tumor resection and the risk of dysphagia after surgery for oral cancer patients

2.5 敏感性分析

本研究采用逐一剔除单项研究的方法对各危险因素进行了敏感性分析，结果发现：术后联合放射性治疗和肿瘤切除范围结果的稳定性较差，其余危险因素在排除任何一篇文献后合并结果和研究间异质性没有明显改变，说明本研究Meta 分析的结果基本可靠、稳定。具体如下，在纳入研究的文献中，有3 项研究[19,22,24]报道了术后联合放射性治疗与口腔癌患者术后发生吞咽障碍的关系，经异质性检验，结果显示P≤0.05、I2=81%，这提示各研究之间存在高度异质性；进行敏感性分析发现，文献[22]是造成异质性的主要原因，剔除该研究后再次进行异质性检验，结果显示余下2项研究异质性较小（P＞0.05，I2＜50%），选择固定效应模型进行Meta 分析，其结果的方向性没有改变，见图3。

图3 术后联合放射性治疗与口腔癌患者术后吞咽障碍危险关系的森林图Fig 3 Forest diagram of the relationship between the postoperative combined radiotherapy and the risk of postoperative swallowing disorders in patients with oral cancer

2.6 发表偏倚检验

以肿瘤TNM 分期的漏斗图（图4）为例，各研究的效应点接近中心线，基本对称分布，未显示发表偏倚。

图4 肿瘤TNM分期漏斗图Fig 4 Funnel diagram of tumor TNM stage

3 讨论

本研究共纳入10 篇文献进行Meta 分析，每篇文献均在研究前明确指出了研究对象的纳入和排除标准，口腔癌患者术后发生吞咽障碍的评估时间、评估手段，且使用了正确的统计学方法，通过NOS 量表进行质量评价，发现纳入研究的文献质量较好。此外，本研究的异质性可能与纳入研究的样本量、评估工具及评估时间等的差异有关。

3.1 口腔癌患者术后发生吞咽障碍的危险因素分析

3.1.1 患者因素 本研究发现年龄＞60 岁是口腔癌患者术后发生吞咽障碍的危险因素，可能是由于老年患者口腔功能下降，舌肌塌陷、软腭难以闭合等原因造成术后易于发生吞咽障碍，这与周钰伟等[26]研究中提及的内容有相似之处。本研究提及的口腔癌患者术后吞咽障碍危险因素尚有BMI＜18.5 kg·m-2、术前口腔牙齿状况差、长期吸烟、合并呼吸系统症状等，尽管均为单项研究报告的结论，但与文献中其他研究的结论大致符合。如有研究[27-29]表明：术前合并肺部疾病或呼吸系统疾病、糖尿病及肝肾功能障碍，会影响患者术后的吞咽功能；由于烟草中的尼古丁等有害物质会抑制成纤维细胞的增殖，故长期吸烟的口腔癌患者其术后发生吞咽障碍的危险会升高。

3.1.2 疾病因素 口咽部、舌根在整个吞咽期间起着重要作用，尤其是咽部、舌根若受肿瘤影响，会导致食团在口腔期准备不充分，影响食物的咀嚼及吞咽，进而导致吞咽障碍[30-31]。此外，口底癌常发生于舌系带，易向周围组织蔓延，常侵犯舌体、下颌骨等影响吞咽的重要组织结构。肿瘤T分期是指原发灶肿物的大小，T分期越晚，说明肿物生长波及的组织越广，其临床分期亦接近Ⅳ期，故术中需要切除和修复重建的范围就越大，术后发生吞咽障碍的风险随之升高。本研究显示肿瘤生长部位（口咽、口底）、肿瘤TNM 分期（T3、T4）、肿瘤临床Ⅳ期是口腔癌患者术后发生吞咽障碍的危险因素，在其各自的Meta 分析中纳入研究的同质性较好，考虑这3类因素可作为口腔癌患者术后发生吞咽障碍的预测因素。

3.1.3 治疗因素 肿瘤切除范围（舌骨上肌或舌切除＞50%）、行颈淋巴清扫术、行气管切开术、行修复重建术、术后联合放射性治疗是口腔癌患者术后发生吞咽障碍的危险因素。分析原因可能是由于肿瘤切除范围波及舌骨上肌或大部分舌组织，常常需要采用游离皮瓣修复重建的方法，现已有研究[32]通过使用视频吞咽造影检查发现游离皮瓣术后患者的口咽效能降低，导致咽期延长，从而影响患者的吞咽功能，引发吞咽障碍等并发症。气管切开这一危险因素可能与患者咽部受到压迫性损伤且由于患者戴管期大多处于镇静状态导致其无法经口进食有关[33]。在对行颈淋巴清扫术、气管切开术和修复重建术的Meta 分析时发现其异质性都较小，虽然纳入的研究较少，但样本量较大，提示以上3 类因素可能为预测因素。Shin 等[34]和Rieger等[35]表明，术后接受联合放射性治疗的患者其发生吞咽障碍的风险较高，是因为放射性治疗会诱发口咽组织过度萎缩，导致吞咽功能下降，且放疗相关并发症，如张口受限和唾液腺功能障碍，会进一步加重吞咽障碍，这与本次系统评价的结果相似。

3.2 本研究的局限性

目前国内关于口腔癌患者术后吞咽障碍的相关研究还不够充分，尚处于起步阶段，且大多数研究是基于量表对口腔癌术后患者进行吞咽功能的评价。因此，可纳入本次系统评价的文献数量较少，总结出的相关危险因素尚不够全面和完善。另外，本次定量分析过程中未考虑各研究的样本量差异及评估时间的不同，且大多危险因素由于只纳入了2项或3项研究进行Meta分析，故未进行Meta 回归分析，部分危险因素的分析结果还需要在今后临床工作中进一步验证归纳。此外，由于语言的限制，本研究只检索了中英文文献，可能影响研究结果的全面性。另外，部分文献由于难以获取所需数据而无法纳入研究，这在一定程度上影响了本次研究的结论。

现有证据表明，口腔癌患者术后吞咽障碍的危险因素包括年龄＞60 岁、肿瘤位于口咽、口底、原发肿瘤为T3 或T4、TNM 分类Ⅳ期、肿瘤切除范围波及舌骨上肌或舌大部切除＞50%、配合颈淋巴清扫术、气管切开术、修复重建术及术后联合放射性治疗。由于纳入文献的偏倚较少，敏感分析结论稳定且未受发表偏倚影响，该结论具有一定临床参考价值。但是毕竟国内外相关研究数量总体较少，需要更多开展设计严谨、多中心、大样本的相关队列研究，为口腔癌术后患者吞咽障碍的早期预防提供更加可靠并且精准的临床依据。

利益冲突声明：作者声明本文无利益冲突。