拓文娟， 刘永琦， 修明慧， 杨馥嘉， 和建政,3△

(1.甘肃中医药大学，甘肃省高校重大疾病分子医学与中医药防治研究重点实验室， 兰州 730000；2.甘肃中医药大学基础医学院， 兰州 730000；3.甘肃中医药大学，敦煌医学与转化省部共建教育部重点实验室， 兰州 730000)

代谢综合征(metabolic syndrome,MS)是一种多组分的临床证候群，主要以胰岛素抵抗(insulin-resistance,IR)、中心性肥胖等多种内分泌代谢障碍和心血管并发症为主要临床表现，其中IR和中心性肥胖被认为是MS的核心指标[1-3]。MS的危险因素主要包括腹型肥胖、甘油三酯升高、高密度脂蛋白胆固醇(high-density liptein cholesterol,HDL-C)降低、高血压以及糖耐量受损[4，5]。现代医学认为，高脂质水平和运动减少是导致MS的主要病因。一些研究报告证实，动脉粥样硬化性血脂异常、内皮功能障碍、遗传易感性、血压升高等通过破坏胰岛素敏感组织(如肝脏、肌肉和脂肪细胞)中的脂质和葡萄糖稳态，在综合征的进展中起主要作用[7](如图1)。我国成年人MS的患病率由2000年的16.5%上升到2019年的25.9%，目前约有4.5亿人患有MS，并随着年龄增大患病率也随之增长[8]，使MS成为影响人类健康的潜在威胁。研究发现，中医药在防治MS方面发挥着重要作用且具有一定优势。目前山楂被广泛应用于MS的临床治疗及基础研究。作为药食两用之品，山楂具有促消化、降压、降糖、免疫调节、抗氧化、抗菌、抗炎等多种功效，常用于脘腹胀满、嗳气吐酸、泻痢腹痛、心脉瘀阻、瘀血经闭、产后瘀阻、疝气疼痛、高脂血症等代谢及消化系统多种类型疾病的治疗[9]。本文将述评山楂的有效成分及临床治疗MS的最新研究进展，为基础研究及临床应用山楂治疗MS提供参考。

1 中医对MS的认识

中医学虽无MS的疾病记载，但依据其临床证候表现将其属于“肥胖”“消渴”“痰饮”“湿阻”等范畴[10]。MS的主要病因有先天禀赋不足、后天饮食失调、久坐少动、情志不遂及体质因素等[11]，其中嗜食肥甘厚味是MS形成的主要原因。如《素问·奇病论篇》云：“数食甘美而多肥也，肥者令人内热，甘者令人中满。”由于体内摄入过多肥甘厚味，脾胃无力运化，枢机不利，积郁体内成湿、成痰、成郁，日久化火，形成MS[12]。《素问·宣明五气论篇》曰：“久卧伤气，久坐伤肉。”若久坐少动则伤气血，气虚血弱则会使气机失畅导致MS[13]。以往认为，MS的病位与脾、肝、肾密切相关，基本病机在于脾失健运、肝失疏泄、肾脏亏损[14]，主要包括痰热中阻、气阴两虚、脾虚湿盛、痰瘀气结等证型[15]。王晖[16]等总结MS由气化失调导致痰浊瘀血，体质各异而变证百出。仝小林[17]等认为，MS主要包括“郁、热、虚、损”4个阶段，因郁而热，热耗而虚，由虚及损，概括了MS发生发展的前、中、后期。

2 山楂的近现代研究

山楂为蔷薇科山楂属植物山里红Crataeguspinnatifidavar.majorN. E. Brown或山楂CrataeguspinnatifidaBunge的干燥成熟果实[18]，广泛分布于亚欧美等各个国家，中国也是山楂的起源地之一，且栽培历史悠久[19]。山楂最早记载于《本草经集注》，在我国具有1700多年的药用历史。其酸甘、微温，归脾、胃、肝经，具有消食健胃、行气散瘀、化浊降脂等功效[20]。《神农本草经》将药物按其功效分为上、中、下三品：“上药一百二十种为君，主养命以应天，无毒，多服、久服不伤人。欲轻身益气，不老延年者，本《上经》。”即上品药多为药食同源之品，山楂则归属于上品药[21]，其在人类饮食中起着重要作用，且防治MS具有良好的效果。

2.1 山楂的主要化学成分

我国对山楂化学成分的研究大约有100年的历史[22]，目前已分离得到的物质有150多种[23]，主要包含黄酮类、黄烷类、有机酸类、氨基酸、三萜类、有机酸类、维生素以及矿质元素等(如表1)[24，25]。现代医学证明，这些有效成分在改善MS中发挥着重要作用。

表1 山楂的主要成分

2.1.1 黄酮类化合物 黄酮类化合物是山楂的主要生物活性成分，如黄酮苷元、芹菜素、木犀草素、山柰酚、槲皮素、二氢黄酮等(其结构式如图2)[26]约占80%。现代药理研究发现，黄酮类化合物有效治疗酒精导致的急性肝损伤，通过降低脂质过氧化减轻肝脏损伤，还具有改善血液循环、扩张血管、调血脂、降血压、降胆固醇和保护肝肾等功效[27，28]。

图2 黄酮类化合物

2.1.2 黄烷及其聚合物 以花青素、儿茶素、矢车菊素为主(其结构式如图3)。该类化合物单体或二聚物、多聚物形式存在，具有保健作用，且抗氧化活性及清除自由基能力较强[29]。山楂中原花青素抑制炎性因子的合成和释放，抗炎效果较好，是一类极有开发价值的天然药物原料[30]。

图3 黄烷类化合物

2.1.3 三萜类化合物 其主要含熊果酸、齐墩果酸、山楂酸等(其结构式如图4)，多为四环三萜与五环三萜，主要功效有镇静、抗炎、增强机体免疫力、抗菌、美白等药理作用[31]。研究发现，山楂三萜类通过阻滞细胞周期和诱导凋亡减少癌细胞增殖，具有较强的抗癌活性[32]。

图4 三萜类化合物

2.1.4 有机酸类 草酸、苹果酸、柠檬酸等是其主要成分，总酸含量为2.2%～4.6%。此类化合物促进消化，可加快胃肠蠕动等作用[33]。

2.1.5 其他 山楂中还含有大量矿物质、维生素、氨基酸等[34]。

3 山楂及有效成分对代谢综合征的治疗作用

山楂及其小分子治疗MS引起国内外学者的持续关注和研究。近现代研究发现，主要是针对其不同组分起治疗作用，下文主要阐述其主要作用及相关机制。

3.1 治疗肥胖症

中心性肥胖是MS最常见的组成部分[4]，也是MS发病的源头，由白色脂肪组织(white adipose tissue,WAT)中储存过量的甘油三酯(triacylglyceride,TAG)引起[35]。研究表明，山楂减少体内的WAT积累，促进其褐变且副作用少。口服山楂果皮提取物(hawthorn fruit peels,HPP)和山楂肉多酚提取物(hawthorn fruit-fleshes,HFP)可有效减轻高果糖肥胖小鼠的体质量、肝重和脂肪质量[36]，降低脂肪酸合成关键酶FAS的表达[37]。体外实验表明，山楂水提取物对3T3-L前脂肪细胞具有明显的抑制作用，使3T3-L前脂肪细胞分化并吸收胆固醇至Caco-2细胞[38]。含有山楂的HT048草药配方降低高脂饮食(high-fat-diet,HFD)诱导的小鼠体质量和脂肪垫质量(附睾、肾周和腹股沟)以及肝脏质量，通过改善肥胖大鼠的肝脂代谢和胰岛素抵抗以减轻饮食诱导的肥胖[39]。因此，山楂主要通过促经脂质代谢和胰岛素抵抗治疗肥胖症。

山楂叶黄酮(hawthorn leaves flavonoids,HLF)是山楂中主要的活性成分[40]，有效预防脂质代谢功能障碍，治疗肥胖症以及改善HFD诱导的非酒精性脂肪肝(nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD)大鼠的肝脂肪变性。研究表明，HLF增加脂联素受体(尤其是肝脏AdipoR2)的表达，通过与膜受体结合激活下游分子，参与调控脂肪生成和脂质氧化[41]。HLF修复NAFLD大鼠的血清脂蛋白，显著增加AMP活化蛋白激酶α(activated protein kinase-Alpha,AMPKα)磷酸化，并上调配体激活转录因子过氧化物酶体增殖物激活受体α(peroxisome-proliferators activated receptors,PPARα)及其靶基因的表达，抑制脂肪生成相关的基因，增强脂质氧化有关的基因，从而控制脂肪生成转录因子。HLF通过调节脂联素和AMPK途径相关分子及其靶基因，从而在HFD诱导的NAFLD中发挥作用。HLF是防治脂肪肝和肥胖症相关疾病的潜在有效药物[42]。

牡荆素(Vitexin)是山楂中重要的黄酮类物质，具有减脂、抗氧化等作用[43]，通过降低高脂饮食诱导肥胖小鼠的体质量、肝脂质含量和脂肪细胞体积[44]，从而激活白色脂肪组织中的AMPKα抑制脂肪生成，降低CAATT元素结合蛋白-α和脂肪酸合酶(fatty acid synthase,FAS)的表达[45]。牡荆素可能通过AMPKα介导的途径预防脂肪和肥胖的形成。

3.2 治疗高脂血症

代谢综合征的另外一个重要组分是由血脂紊乱引起的高脂血症，其主要表现为血清总胆固醇(total cholesterol ,TC)、TAG水平过高和(或)HDL-C水平过低。山楂治疗高脂血症主要是抑制胆固醇合成酶作用，促进脂质的排泄，抑制前脂肪细胞分化和影响其分泌因子，改善高脂诱导的内皮功能紊乱等[46]。

采用HFD诱导高脂血和高胆固醇血症的小鼠模型，山楂果实提取物灌胃后，取其肝组织测定调节脂质和碳水化合物代谢的配体激活转录因子PPARα[47]和β-氧化相关酶的表达，山楂果实增加肝脏中PPARα的表达，促进β-氧化相关的酶的降解，降低小鼠的血清脂质水平，从而达到降血脂的目的[48]。山楂粉提取物通过抑制小鼠肠道胆固醇酰基转移酶(acylcoenzyme a-cholesterol-acyltransferase,ACAT)活性达到降血脂作用，抑制作用与提取物中三萜酸(即齐墩果酸(oleanolic acid,OA)和熊果酸(Ursolic acid,UA)含量成正相关[49]。山楂乙醇提取物能抑制HFD小鼠的HMGCR和p65转录的刺激作用，下调胆固醇7a-羟化酶(cholesterol 7a-hydroxylase,CYP7A1)和LDL受体[50]。中田山楂NF-kB信号通路抑制HMGCR mRNA的转录，治疗高脂血症和高胆固醇血症[51]，为临床提供依据。

HPPs是山楂水解提取的产物，具有降血脂及抗氧化等作用[52]。给高胆固醇模型小鼠喂养HPPs可显著降低小鼠体内血浆和肝脏TC水平，升高HDL-C和载脂蛋白A-I(apolipoprotein A-1,apoA-I)[53]，通过抑制3-磷酸甘油酰基转移酶(3-Phosphoglycerolyltransferase,3-GPAT)和磷脂酸磷酸水解酶(lipid phosphate phosphohydrolase,LPP)的活性及mRNA和蛋白水平降低血脂[54]。因此，山楂是通过调节血脂相关酶水平治疗高脂血症的。山楂乙醇提取物和山楂粉显著降低高脂高胆固醇饮食大鼠的血清TGs、TC和LDL-C，同时提高血清HDL-C[19]。

山楂总类黄酮和三萜是主要的降血脂活性成分,通过抑制参与脂质生物合成的2种必需肝酶羟基-3甲基戊二酰辅酶A还原酶(hepatase hydroxyl-3 methyl-glutaryl-enzyme A reductase,HMG-CoA)和胆固醇7-α-羟化酶(cholesterol 7-α-hydroxylase,CYP7α)的表达，下调肠道胆固醇的ACAT以减少TC吸收[55]，预防高脂血症。

3.3 治疗糖尿病

MS是糖尿病的较佳预测指标[56]，也是糖尿病的重要危险因素。对2型糖尿病小鼠模型给予高、中和低浓度的山楂提取物(分别为50、100和200 mg/kg体质量的剂量山楂提取物)，实验结果发现，山楂提取物治疗组大鼠TG的血药浓度分别降低了265.41%、199.05%和106.57%，甘油三酸酯和总胆固醇血清水平低于2型糖尿病(Type 2 Diabetes Melliyus,T2DM)对照组[57]。此外，山楂提取物能降低血糖水平，增加胰腺中血浆胰岛素的释放，同时通过抑制胰腺脂肪酶和脂蛋白脂肪酶调节脂代谢[58]，证明山楂提取物是预防或治疗T2DM的有用药物。山楂多酚化合物是天然有效的抗氧化剂，可保护生物膜免受氧化。其主要是抑制糖类进入生物膜，调节膜的性质，降低膜脂质的极性头的堆积顺序，治疗糖尿病[59]。体外实验发现，山楂果实通过抑制α-葡萄糖苷酶、蛋白质酪氨酸磷酸酶1B(protein tyrosine phosphatase 1B,PTP1B)、大鼠晶状体醛糖还原酶(aldose reductase,RLAR)和晚期糖基化产物(advanced glycation end products,AGEs)活性发挥抗糖功效，可用作治疗糖尿病和相关并发症的功能性食品[60]。

为研究山楂黄酮与黄芪多糖配伍(astragalus polysaccharides combined with crataegus flavonoids,AC)，通过改善胰岛功能和肝脏代谢的新协同抗糖尿病作用，给予糖尿病小鼠口服AC，发现AC可降低糖尿病小鼠的空腹血糖、进食量及饮水量，使胰岛细胞功能恢复。AC联合用药显著提高糖尿病小鼠肝脏组织中AMPK的表达水平[61]。有学者认为，AMPK是调节能量代谢的关键因子，维持葡萄糖稳态，改善胰岛素作用[62，63]，其AC组合治疗2型糖尿病具有相当大的潜力。

3.4 治疗心血管疾病

代谢综合征是导致心血管疾病最重要的危险因素[64]，会增加心血管疾病的发病率[65]。山楂治疗心血管疾病具有广泛的药理作用[66]，包括抗氧化活性、正性肌力作用、炎症作用、抗心脏重塑作用、抗血小板聚集作用、血管舒张作用、内皮保护作用，减少平滑肌细胞迁移和增殖，抗缺血/再灌注损伤的保护作用及抗心律不齐作用等[67，68]。

临床发现，山楂免煎颗粒治疗冠心病不稳定性心绞痛( unstable angina,UA)疗效较好，安全性高，可显著降低血清TC、LDL-C水平和炎症因子HsCRP水平[69]。它可能是通过正性变力和负性变时性作用，增加冠脉血流量和运动耐量，抑制血管紧张素和磷酸二酯酶等，抗炎和降高血脂，改善氧化酶等多种机制防治心血管疾病。

研究表明，山楂乙醇提取物能治疗心血管疾病，显著降低动脉粥样硬化(atherosclerosis ,AS)小鼠TC、TG、LDL-C水平，升高LDL-C水平，降低C反应蛋白、IL-1β、IL-8、IL-18浓度。AEPC使内皮素(endothelin,ET)、6-酮-前列腺素F1α和血栓烷B2(Thromboxane B2,TXB2)的浓度升高[70]。山楂水提物能抑制脂多糖(LPS)刺激的RAW 264.7细胞中COX-2、肿瘤坏死因子α(tumor-necrosis factor-α, TNF-α)、IL-1β和IL-6表达的下调，清除一氧化氮(nitric oxide，NO)自由基，减少炎症反应。山楂甲醇提取物降低周围血管阻力并增加冠状动脉血流量，具有舒张主动脉血管作用能改善体内的脂质代谢[71]，减少炎症细胞因子反应，保护心脏的血管内皮[62]。山楂提取物能通过激活M受体，降低新生小鼠心肌细胞的收缩率，产生负的变时性作用，发挥出阿托品敏感性活性[72]。

山楂有机酸给药能抑制大鼠心肌组织中HIF-1α和Bax的蛋白表达,增加Bcl-2蛋白表达，其抗心肌缺血再灌注损伤作用可能与调控缺氧诱导因子HIF-1α、抑制凋亡及凋亡相关蛋白Bcl-2/Bax和激活PI3K/Akt、MAPK信号通路有关[73]。山楂总黄酮通过下调肌酸激酶(creatine kinase ,CK)、乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase,LDH)，抑制心肌自由基生成，达到预防心肌缺血的效果[74]。HLF可改善糖尿病大鼠的体质量和血糖，减轻心肌结构异常，降低糖尿病引起的丙二醛(MDA)水平，提高超氧化物酶活性，抑制TNF-α的表达，下调糖尿病诱导的蛋白激酶C-mRNA(protein kinase c-mRNA,PKC-mRNA)和NF-kB的表达。总之，HLF可以预防糖尿病引起的心肌病，其机制可能通过使PKC信号通路失活减轻氧化应激和相关炎症。槲皮素是HLF主要的多酚类黄酮[75]，它通过PKC的表达，减轻活性氧(reactive oxygen species,ROS)和炎症因子等生理作用，保护心肌组织和减轻血管损伤[76]。山楂提取物WS1442是一种含有18.75%低聚原花青素，能通过清除自由基，使缺血心肌组织免受中性粒细胞弹性蛋白酶作用的攻击，抑制钠泵，增加收缩力。影响钙信号通路防止缺血心肌组织肿胀，从而抑制内皮细胞的高通透性，可以治疗心血管疾病，具有保护心脏的作用[77]。

体外实验发现，山楂分离出多酚-多糖的结合物，通过非直接抑制抗凝血酶介导因子Xa，能明显延长血浆凝血过程，多酚-多糖结合物有望作为天然新型抗凝剂来预防和治疗心血管疾病[78，79]。

4 结语

由于MS发病率在我国日益增加，成为危害国民健康的热点问题，因此寻求有效的天然化合物得到了越来越多研究人员的重视。山楂属于药食同源的物种，不仅富含维生素还有大量矿物质，使其在临床治疗MS获得了广泛的认可[80]。综上所述，山楂通过多靶点﹑多途径有效防治代谢综合征组分，如肥胖症、糖尿病、高脂血症、心血管疾病等，大量研究证明颇有疗效，然而其药理作用及分子机制仍不够清晰。如在治疗MS是单个分子还是协同作用需进一步证明，其有效物质基础不够明确，质量控制研究不够系统。因此仍需深入研究以确定最有效的药物成分及其作用机制来发挥出山楂在药品及食品领域的潜在市场价值，传承中医药的宝贵财富。