黄 鑫,张以若,刘萍萍,赵妍妍,杜瀛瀛

(安徽医科大学第一附属医院肿瘤科，安徽 合肥 230000)

1 病例介绍

图1 尼拉帕利治疗后CT影像学评估(2020-03-26) 图2 替雷利珠单联合奥拉帕利治疗后评估(2020-06-02) 图3 替雷利珠单抗联合奥拉帕利治疗进展(2020-08-06)

2 讨 论

胰腺癌(pancreatic cancer)是临床较为常见的消化道恶性肿瘤，起病隐匿，就诊时多为晚期。内科治疗是晚期胰腺癌的主要治疗手段，但5年生存率低于1%，预后极差，死亡率高[1]。目前已知部分胰腺癌患者存在BRCA1/2基因突变，近年来，靶向治疗和免疫检查点抑制剂均在晚期胰腺癌治疗上进行了尝试，但由于胰腺癌缺乏明确的驱动基因及特定的免疫微环境，相关研究结果均不尽人意。其中在抗细胞毒性T淋巴细胞抗原4(CTLA-4)全人源化单克隆抗体曲美木单抗(tremelimumab)单药治疗晚期胰腺癌的II期研究中，20例晚期胰腺癌患者的中位生存期仅有4个月[2]。

BRCA是一种遗传性乳腺癌相关的抑癌基因，包括BRCA1和BRCA2，分别位于17和13号染色体上，在DNA损伤修复、细胞生长繁殖等方面有重要作用。研究表明，胰腺癌是一种与BRCA基因突变相关的肿瘤，与普通人群相比，BRCA突变者胰腺癌患病总体风险更高，BRCA1与BRCA2在胰腺癌患者中发生突变的概率分别为2%～9%和3%～17%[3-4]，尤其是对于家族性胰腺癌患者，突变率更高，约为5.5%～19%，且以BRCA2突变更为常见[5]，本例患者无胰腺癌家族史。目前对于已知BRCA突变的患者，聚二磷酸腺苷核糖聚合酶[poly(ADP-ribose)polymerase，PARP]抑制剂作为临床重要治疗手段，疗效已获得肯定。PARP作为一种DNA修复酶，在细胞生长及凋亡过程中有重要作用[6]。研究发现，存在BRCA突变的肿瘤对PARP抑制剂更加敏感，这可能是因为BRCA突变对基因重组功能有影响，加上PARP抑制剂对DNA损伤修复的抑制作用，双重作用于肿瘤组织[7]。

奥拉帕利是首个被美国食品药品监督管理局和欧洲药品管理局批准的PARP抑制剂，最初用于BRCA突变卵巢癌的维持治疗[8]。后续研究数据表明，PARP抑制剂亦适用于存在BRCA突变的胰腺癌患者。POLO研究(NCT02184195)是一项Ⅲ期随机、双盲、对照、多中心研究，比较了奥拉帕利与安慰剂在一线含铂化疗至少16周未进展的胚系BRCA1/2突变的转移性胰腺癌患者中的疗效与安全性。结果表明，与安慰剂组相比，奥拉帕利组中位无进展生存期明显延长(7.4个月VS 3.8个月，HR0.53，P=0.0038)，且客观缓解率有所改善(23.1% VS 11.5%)[9]。本例患者在腹壁肿块复发切除后，送检基因检测发现BRCA2突变，应用PARP抑制剂尼拉帕利单药维持，病情控制稳定达12个月。我国胰腺癌诊治指南推荐所有胰腺癌患者进行胚系易感基因检测，包括BRCA1/2，对于存在胚系BRCA突变的胰腺癌患者，一线化疗首选含铂方案，经含铂化疗后无进展超过16周的患者，可使用PARP抑制剂单药维持。

值得注意的是，本例患者进展后更换为奥拉帕利联合替雷利珠单抗，一度取得肿块部分缓解，遗憾的是，缓解时间持续仅4个月。在既往相关文献中，除少数高频微卫星不稳定性MSI-H胰腺癌患者外[10]，胰腺癌几乎对免疫检查点抑制剂单药无效，这可能与肿瘤突变负荷及免疫抑制微环境相关[11]。研究表明，对于BRCA突变患者，PARP抑制剂可抑制DNA损伤修复，产生大量新抗原，通过增加肿瘤突变负荷达到增强免疫治疗疗效的作用[12]；同时还可激活cGAS-STING通路，促进T细胞募集浸润[13]。Sato等人研究了癌症基因组图谱，发现PD-L1在具有BRCA突变的肿瘤中表达较无突变者高[14]。另外PARP抑制剂可上调PD-L1水平，这可能与DNA损伤信号的调节相关[15]。基于PARP抑制剂与免疫检查点抑制剂间的协同作用，越来越多的临床研究将二者相结合。NCT02734004是一项关于度伐利尤单抗(durvalumab)与奥拉帕利联合治疗晚期实体瘤患者的I/II期多中心研究，结果表明二者联合使用耐受性良好，且第12周疾病控制率(disease control rate，DCR)达81%，客观缓解率(objective response rate，ORR)为63%[16]。在另一项尼拉帕利联合帕博利珠单抗(pembrolizumab)治疗晚期或转移性三阴性乳腺癌和复发性卵巢癌患者的I/II期临床研究(NCT02657889)中，BRCA突变的患者ORR更高(乳腺癌中为67% VS 29%，卵巢癌中为45% VS 25%)[17-18]。推测PARP抑制剂联合免疫检查点抑制剂可能对部分BRCA突变胰腺癌患者有效，目前已有多项研究正在进行中，其中一项关于尼拉帕利联合伊匹木单抗(ipilimumab)或纳武单抗(nivolumab)治疗铂类化疗后无进展胰腺癌的1b/2期临床研究(NCT03404960)正在进行中，结果值得期待。