郭定波，曾国飞，杨华，李雪娇，欧芳元

作者单位：重庆市中医院放射科，重庆 400021

前列腺癌(prostate cancer，PCa)是老年男性泌尿生殖系统最常见的恶性肿瘤之一，近年来其发病率和病死率有持续上升的趋势[1]。Gleason分级是判断PCa 生物学活性和侵袭性的重要因素，并可作为PCa 预后的主要病理预测指标，指导疾病管理和治疗策略[2]。PCa 的术前确诊仍需依靠穿刺活检并获得Gleason 评分(Gleason score，GS)，而有创性活检的检出率约为62.2%[3]。因此，应用准确可靠的无创技术对PCa 的术前诊断和评估至关重要。扩散加权成像(diffusion-weighted imaging，DWI)利用组织间水分子扩散差异，显示出改进PCa 检测的潜能，但经单指数模型DWI 计算所得的表观扩散系数(apparent diffusion coefficients，ADC)不同程度混有微循环灌注成分，不能代表体素内的真实水分子扩散，而体素内不相干运动(intravoxel incoherent motion，IVIM)-DWI 通过多b 值拟合可更精确地反映水分子的信号衰减情况，将真性扩散系数(true diffusion coefficient，D)和灌注相关假性扩散系数(perfusion-related pseudo-diffusion coefficient，D*)区分开来，并获得反映肿瘤微循环的灌注分数(perfusion fraction，f)[4-5]。本文采用Meta分析方法旨在评估IVIM 各参数在PCa 鉴别诊断和Gleason分级中应用的价值。

1 材料与方法

1.1 文献检索

于PubMed、Embase、Medline和Cochrane Library数据库检索建库至2021年8月应用IVIM 各参数对PCa进行鉴别诊断和Gleason分级评估的相关英文文献。检索 词 为 ：“DWI”“diffusion weighted imaging”“ADC”“apparent diffusion coefficient”“IVIM”“intravoxel incoherent motion” “prostate carcinoma”“prostate”、“cancer”“neoplasm”和“tumor”。由两名研究者独立检索文献，不一致时经协商确定。为尽可能覆盖相关文献，采用主题词与自由词结合的检索方法，并对纳入研究的参考文献进行再次检索。

1.2 纳入标准

纳入标准：(1)公开发表的关于IVIM 各参数用于区分PCa 与健康外周带(peripheral zone，PZ)组织和/或 低 级 别(low-grade，LG) PCa 与 中/高 级 别(intermediate/high-grade，HG) PCa 的前瞻性或回顾性英文研究；(2)可提取到至少包含D、D*、f 的均值和标准差数据；(3)以病理学和/或临床长期随访结果为诊断“金标准”；(4)相同主题文献补充数据后重新发表的研究，采用最新研究数据；(5)对照组的感兴趣区(regions of interest，ROI)为健康PZ 组织。本研究经重庆市中医院伦理委员会审批，免除受试者知情同意，批准文号：2020-ky-51。

1.3 文献质量评价和数据

采用诊断准确性试验质量评价工具2 (quality assessment of diagnostic accuracy studies 2，QUADAS-2)对纳入研究进行分级评估，评价文献质量及发生偏倚的可能性，并作出“是”(低度偏倚或适用性好)、“否”(高度偏倚或适用性差)或“不清楚”(缺乏相关信息或偏倚情况不确定)的判断[6]。并提取纳入各项研究的基本特征、PCa灶和健康外周带组织的IVIM各参数值、LG PCa和HG PCa的IVIM各参数值等。

1.4 统计学分析

采用Stata 15.0 软件进行Meta 分析，连续性变量数据采用加权均数差(weighted mean difference，WMD)及其95%CI作为统计效应量，并绘制森林图。采用Cochran-Q检验及I2值分析研究间的异质性，I2＞50%且P＜0.1 表示研究存在异质性[7]。若存在明显异质性，则需对异质性来源进行探讨，利用亚组分析排除可能与本研究相关的异质性因素。通过Begg检验评估发表偏倚。

2 结果

2.1 文献检索与质量评价

按预先制订的标准筛选后，最终纳入13 篇文章[8-20]，涉 及504 例 患 者 和821 个ROIs (464 个PCa ROIs，357个PZ ROIs)。文献筛选流程见图1，基本特征见表1，IVIM 关于前列腺癌的特征资料见表2 和表3。本研究主要从PCa的鉴别诊断和Gleason分级两部分进行讨论。鉴别诊断部分共包含11 篇[8-18]文献，其中1 篇[15]没有ADC 相关数据。Gleason 分级部分纳入5 篇[16-20]文献，其中2 篇[19-20]仅有PCa Gleason 分级相关数据。依据GS 将PCa 分为LG (GS≤6)和HG (GS＞6)两组。纳入13 篇文献的质量均较高，文献质量评价结果见图2。

图1 文献筛选流程图。Fig.1 Flowchart of literature screening.

图2 文献质量评价图。Fig.2 Risk bias assessment for included studies.

表1 纳入研究的基本资料Tab.1 The basic data in studies included

表2 IVIM参数鉴别PCa和PZ的特征资料Tab.2 The characteristic data of IVIM parameters for PCa and PZ regions

表3 IVIM参数区分LG PCa和HG PCa的特征资料Tab.3 The characteristic data of IVIM parameters for LG PCa and HG PCa

2.2 IVIM参数鉴别诊断PCa与PZ组织的合并结果

与PZ 比较，PCa 的ADC、D 与f 值均明显减低{WMD=-0.82 [95%CI(-1.01～-0.64)]，Z=8.69，P＜0.0001；WMD=-0.54 [95%CI(-0.78～-0.29)]，Z=4.34，P＜0.0001；WMD=-6.91 [95%CI(-12.12～-1.70)]，Z=2.60，P＜0.0001}；然而，PCa和PZ之间D*值差异无统计 学 意 义{WMD=0.21 [95%CI(-0.56～0.97)]，Z=0.53，P=0.60}。此外，与ADC 值比较，PCa 组织中D 值明显减低{WMD=-0.20 [95%CI(-0.38～-0.03)]，Z=2.26，P=0.02}，见图3。

图3 IVIM 参数鉴别PCa 和PZ 的森林图。3A：ADC 的森林图；3B：D 的森林图；3C：f 的森林图；3D：PCa 中D 值和ADC 值差异结果的森林图。注：IVIM：体素内不相干运动；PCa：前列腺癌；PZ：外周带。Fig.3 Forest plots of IVIM parameters for PCa and PZ regions.3A:Forest plot of ADC;3B:Forest plot of D;3C:Forest plot of f;3D:Forest plot showing results of the difference between D and ADC in PCa Note:IVIM:intravoxel incoherent motion;PCa:prostate cancer;PZ:peripheral zone.

2.3 亚组分析结果

ADC、D 和f 值合并结果的异质性均较高(I2=96.1%，P＜0.01；I2=98.8%，P＜0.01；I2=94.1%，P＜0.01)，因此对可能影响本研究异质性的因素(发表年份，地区，研究类型，磁共振场强大小，b 值个数和最大b 值)进行亚组分析，结果显示：ADC 值中亚洲地区的研究相应异质性水平有所下降(I2=50.1%，P=0.14)，PCa 的ADC 值 相较于PZ 显著减低{WMD=-0.95[95%CI(-1.04～-0.85)]，Z=19.19，P＜0.0001}；D值中发表年份≤2015 的研究具有低水平异质性(I2=0.0%；P=0.70)，PCa 的D 值相较于PZ 显著减低{WMD=-0.41 [95%CI(-0.47～-0.35)]，Z=13.44，P＜0.001}；f 值中最大b 值＜1000 的研究对应较低水平的异质性(I2=40.5%，P=0.17)，然而PCa 的f 值减低相较于PZ 差异不具有统计学意义{WMD=-2.59 [95%CI(-5.50～0.31)]，Z=1.75，P=0.08}。

2.4 发表偏倚分析

Begg 检验结果显示：扩散参数(ADC 和D)及灌注参数(D*和f)均未发现明显发表偏倚(P值分别为1.00、0.64、1.00、0.16)。

2.5 IVIM参数区分LG PCa与HG PCa的合并结果

与LG 组 比 较，HG 组ADC 值 和D 值 均 明 显 减 低{WMD=-0.24 [95%CI(-0.30～-0.19)]，Z=8.06，P＜0.001；WMD=-0.25 [95%CI(-0.33～-0.17)]，Z=5.99，P＜0.001}，见图4。

图4 IVIM参数区分PCa和PZ的森林图。4A：ADC的森林图；4B：D的森林图。注：IVIM：体素内不相干运动；PCa：前列腺癌；PZ：外周带。Fig.4 Forest plots of IVIM parameters for HG PCa and LG PCa regions.4A:Forest plot of ADC;4B:Forest plot of D Note:IVIM:intravoxel incoherent motion;PCa:prostate cancer;PZ:peripheral zone.

3 讨论

DWI 已被公认为肿瘤的影像生物标记，是肿瘤检测和表征的关键工具[21],可区分肿瘤和非肿瘤组织，甚至可监测和预测治疗反应[22]。从IVIM-DWI 数据中确定扩散和灌注信息可提高对肿瘤和正常组织的鉴别能力，有助于对肿瘤组织恶性程度进行分级。近年来，多项研究对不同类型癌症的IVIM-DWI 各参数价值进行了探讨[23-25]，在PCa患者中结果不尽相同，尤其是灌注分数f。因此，本文采用Meta分析的方法以探讨IVIM 各参数关于PCa 研究结果中的不一致性，结果发现IVIM-DWI 适用于PCa 的鉴别诊断和Gleason 分级，参数D 值更是具有较大的表征价值和肿瘤分级作用，这是国内首次使用Meta 分析对PCa与健康PZ 组织进行鉴别诊断与分级评估，通过大样本量数据分析获得更加稳定和可靠的结果。在临床工作中，D 值或有望成为无创性筛查PCa 和预测PCa侵袭性及预后的有效影像指标。

3.1 PCa鉴别诊断的Meta分析结果

本研究中，合并结果发现PCa 的ADC 值、D 值均明显低于PZ 组织，PCa 灶上皮细胞增殖迅速且排列紧密，细胞内水分子的扩散运动显著受限，表现为PCa组织的ADC值、D值降低。与PZ比较，PCa的灌注参数f 值减小，而D*值无显著差异。对于D*及f 值的研究报道结果不一[12,16]，其原因可能与选择的b 值范围及最高b值有关。更多的低b值分布有利于D*值对微循环灌注信息表达，但同时易受其他因素的影响，如松弛效应和T2[26]，从而导致D*稳定性欠佳。高b 值下PCa中f值可能受微循环血流灌注量及血管通透性的双重影响，其减小可能与癌灶中的血管通透性异常有关[27]。此外，本文还比较了PCa 的D 值与ADC 值差异，合并结果发现ADC 值显著大于D 值，验证了两种不同扩散的存在[16]，证明IVIM 模型较单指数模型能够更好地拟合信号衰减，剔除灌注成分影响的D值更能真实反映肿瘤组织内的扩散特征[28]。

3.2 PCa Gleason分级的Meta分析结果

Zhang 等[29]研究表明IVIM 定量参数值可作为术前预测肿瘤复发的潜在生物学标志物，这对未来预后研究有一定指导意义，因为IVIM参数评估PCa预后价值时，需要校正疾病的分期及分级。据此，本文进一步分析了IVIM 参数在PCa Gleason 分级预测中的价值。合并结果显示HG 组的ADC 值、D 值明显低于LG组，研究结果与Peng 等[30]的一致，但Pesapane 等[16]发现ADC 值能有效鉴别低、高危PCa，但其他IVIM 参数并无显著差异，其原因可能是与所设置的b值过低有关。GS 越高，ADC 值、D 值越低，这可能与恶性肿瘤分化程度不同导致的组织结构和细胞密度差异有关[31]。此外，LG组和HG组的ADC值与D值之间并未发现显著差异，这说明ADC值和D值对高、低级别PCa的鉴别能力相当，但有待在未来扩大样本量进一步研究。

3.3 异质性及亚组分析

我们发现IVIM各参数鉴别PCa与PZ组织时存在较高的异质性。亚组分析结果显示发表年份、地区和最大b值可能是异质性的来源，引起的异质性可能与IVIM 扫描参数的设置日趋完善、地区差异以及合理b值的选择有关。Riexinger等[32]推荐理想情况下应该使用不少于16个b值来拟合IVIM信号，同时低b值比高b值更应受到重视。

3.4 局限性

本Meta 分析依然存在一些局限性。首先，研究存在一定异质性；其次，纳入各研究采用不同b 值组合方案，b 值选择和个数差异会影响结果的可比性，未来研究应集中在b 值的最优组合以及确定IVIM 参数的最优模型；第三，纳入的部分研究[10,13]样本量偏小，存在影响结论稳定性的潜在可能。最后，中央带和移行带PCa 关于IVIM 的研究较少，故未纳入本次Meta分析，日后有待更全面、深入的扩展研究。

综上所述，IVIM 参数适用于PCa 的鉴别诊断，D值可能比ADC 值在PCa 灶上的表征价值更大。另外，ADC 值与D 值可进一步区分Gleason 低级别和中/高级别PCa。

作者利益冲突声明：全体作者均声明无利益冲突。