舒哲 赵文柳 周奕丞 武英

【摘要】  水痘是具有强传染性和长潜伏期的儿童常见急性呼吸道传染病，传播途径为直接接触或呼吸道飞沫传播。接种水痘疫苗为预防与控制水痘传播的有效方法，由于免疫的剂量与次数、个体差异等因素，仍有突破性水痘（breakthrough varicella，BV）的发生，具体为接种水痘疫苗者42天后又患水痘，其危害性等同一般水痘。BV病例临床表现较轻，发病早期易被忽略，其症状不典型会影响医生临床诊断，另外未及时发现并隔离病人也是造成水痘感染流行的原因之一。本文探讨总结BV的危险因素与患者临床表现，建议将水痘疫苗纳入国家免疫规划，定期开展宣传教育，增加群众对疾病与疫苗的认识，提高两剂疫苗接种率，构建有效免疫屏障，降低水痘及突破性水痘的发生，减轻社会经济负担。

【关键词】   突破病例;临床表现;危险因素

中图分类号  R511.5    文献标识码  A    文章编号  1671-0223（2022）21--04

Clinical manifestations and risk factors of breakthrough chickenpox cases Shu Zhe， Zhao Wenliu， Zhou Yicheng， Wu Ying. School of Public Health， North China University of Science and Technology， Tangshan 063000， China

【Abstract】  Varicella is a common acute respiratory infection in children with a strong contagious and long incubation period， transmitted by direct contact or respiratory droplet transmission. Varicella vaccination is an effective method to prevent and control the spread of chickenpox， but due to the dosage and frequency of immunization， individual differences and other factors， there are still breakthroughs of chickenpox， specifically， chickenpox after 42 days of vaccination， and its danger is equal to that of general chickenpox. The clinical manifestations of breakthrough varicella cases are mild and easy to be ignored in the early stage of the disease， and their atypical symptoms can affect the clinical diagnosis of physicians. In addition， failure to detect and isolate patients in a timely manner also contributes to the prevalence of chickenpox infection. This paper discusses and summarizes the risk factors and clinical manifestations of patients with breakthrough varicella， and suggests that the varicella vaccine should be included in the national immunization plan， regular publicity and education should be conducted to increase public awareness of the disease and vaccine， increase the vaccination rate of two doses， build an effective immune barrier， reduce the occurrence of varicella and breakthrough varicella， and reduce the socioeconomic burden.

【Key words】  Breakthrough varicella; Clinical presentation; Risk factors

水痘是由水痘-帶状疱疹病毒（varicella-zoster virus，VZV）感染引起的急性呼吸道传染性疾病，传染性强、潜伏期长，主要临床表现为全身性丘疹、水疱及结痂，常见并发症为继发性肺炎、脑炎等[1]。水痘和带状疱疹患者是传染源，易感人群主要为儿童。目前预防水痘感染的最经济有效的措施是接种水痘疫苗[2]。美国加利福尼亚进行的一项为期14年的前瞻性研究观察到1～15岁接种疫苗儿童的发病率比接种前同年龄段儿童的历史发病率低9～10倍[3]。但值得注意的是，在单剂覆盖率为98.6%的学校人群中仍会暴发水痘，63.2%的两剂水痘疫苗覆盖率不足以完全预防水痘暴发[4]。突破性水痘（breakthrough varicella，BV）可引起聚集性疫情，使家长、医务人员、防疫人员对疫苗效果产生质疑，这对免疫规划的实施产生不利影响[5]。本文旨在阐述突破性水痘的危险因素、患者的临床表现及研究现状，进而为有效防治水痘及控制疾病传播提供科学依据。

1  BV患者的临床表现

1.1  发热比例少

目前大量文献[5-11]已经证实BV组发热人数明显少于无疫苗接种史病例组，且有统计学意义。Chaves 等[10]的研究显示，与未接种疫苗的病例相比，BV报告发热的可能性降低了3.5倍。常州市武进区水痘监测分析显示突破病例中发热人数占比31.51%，但是两者发热病例中腋下体温相同，均为38.5℃[11]。

1.2  出疹部位少、皮疹个数少

蒋静凤等[9]的研究表明BV患者的皮疹数量少于无水痘免疫史病例（Z=-2.05，P<0.05），BV患者多数病例的皮肤出现疱疹。另一項回顾性调查显示[6]BV患者全身皮疹为9～200个，皮疹<50个的病例占比例较多（P<0.01），且皮疹向心性分布，很快出现结痂并脱落，部分病例全程仅躯干散在出现10余个皮疹。黄美林等[5]、张磊等[12]的病例对照研究也表明BV较无免疫史病例出疹个数少、出疹部位数少，均有统计学意义。

1.3  病程较短

Qin等[8]研究显示与未接种疫苗的病例相比，接种疫苗的学生疾病的中位持续时间短。蒋静凤等[9]的研究显示BV与无免疫史病例结痂时间分别为6.12±4.66天、7.67±5.43天，差异存在统计学意义（P<0.05）。Chaves等[10]的研究显示与未接种疫苗的病例患者相比，BV病程缩短了一半。杨英等[6]对遵义市1起小学暴发疫情水痘突破病例研究表述水痘突破性病例病程为4～10天，与无水痘免疫史病例相比，病程>7天占比较少，（P<0.05）。

1.4  中、重度病例少

Qin等[8]的病例对照研究显示与未接种疫苗的病例相比，BV组中、重度水痘的发病率较低（14.0% vs 60.0%，P<0.001）。Fu等[13]的研究显示单剂疫苗预防所有水痘的疫苗有效性为84.5%，预防中、重度水痘的疫苗有效性为92.2%。Chaves等[10]的研究显示未接种疫苗的病例发展为中、重度水痘的可能性是突破性水痘病例的13倍。

1.5  并发症少且轻

许多回顾性调查文献显示BV并发症少，常见并发症为皮肤感染[6，11，14-15]。Leung等[14]回顾了34篇BV相关文章，住院治疗的突破性水痘患者主要症状除皮肤感染外，还出现了肺炎、脑炎、血液系统等系统并发症，但并不常见。土耳其Dinleyici等[15]的一项前瞻性全国儿科水痘住院研究显示在2008至2013年间有1939名儿童因水痘感染住院，其中36人是突破性水痘病例。BV的严重并发症比未接种疫苗的患者更少，大多数水痘住院患者均未接种过疫苗。Chaves等[10]的研究显示，与未接种疫苗的病例相比，接种疫苗的病例常见并发症的发生率在统计学上显着降低。

目前各地水痘暴发疫情分析报道较多，但结合病例临床表现的研究较少[6]。综上所述，BV的临床表现通常是轻微的，低热或不发热、出疹个数少、出疹部位数少、病程短、并发症少，但也有严重病例的报道。BV临床表现均较原发病例轻，这表明单剂量疫苗接种策略的主要好处似乎是预防严重病例或其并发症[5，8，12，16]。另外有研究表明接受疫苗单剂和双剂的突破性水痘者的临床表现没有明显差异[4]。临床上根据临床表现及接触史即可确诊，但其症状较轻且不典型，易产生误诊漏诊，需与蚊虫叮咬、皮炎、荨麻疹、单纯疱疹、手足口病等相鉴别，有时需要实验室方法辅助诊断。接种过两剂疫苗突破性水痘患者临床表现轻微，但同样具有传染性[4]，家长、老师若无法及时发现，易造成疫情在学校传播[13]，这提示应该加强对学生家长和老师关于水痘知识的宣传，提高警惕以便及时发现病例，立即将患者隔离，避免水痘传播[17]。

2  突破性水痘的危险因素

2.1  初次免疫年龄<15月龄

国内外多项研究[6，12，18]表明初次接种疫苗年龄<15月龄是发生BV的危险因素。Galil等[18]的研究显示，小于15个月的儿童接种疫苗时年龄越小，未来患BV的风险就越高，可能原因为母源抗体的存在降低了疫苗的效力，且儿童免疫系统在年龄较小时发育尚未成熟。

2.2  接种间隔>5年

已有多项研究证明接种年限>5年是发生突破病例的危险因素[5-7，12]。胡昱等[19]的meta分析显示，接种疫苗5年后BV发病率比接种疫苗3年内高出42.73%。杨英等[6]人病例对照研究得出水痘疫苗初次免疫后≥5年发生BV的风险升高（OR=5.01，95%CI：1.67～15.05）。接种疫苗后BV年发病率随接种时间的延长而增加，主要原因可能是水痘病毒的抗体随接种时间延长衰减。

2.3  单剂接种

美国的大规模临床试验研究已证实，健康成人易感者接种1剂次水痘疫苗的血清抗体转阳率较低[20]，需要接种2剂次水痘疫苗才能确保血清抗体转阳率≥90[21]。中国的一项研究证实接种1剂次国产或进口水痘疫苗的免疫原性无显著性差异[22-23]。单剂水痘疫苗的有效率逐年下降，接种1年后抗体水平明显低于接种后6周，接种3年以上疫苗有效率可下降至43.0%～61.0%，甚至丧失保护作用[24]。意大利的一项研究表明单剂疫苗接种的BV感染比例（15.0%）远高于双剂疫苗接种的BV感染比例（6.0%）[25]。胡昱等[19]的研究分析显示接种1剂次水痘疫苗后BV的发病率为12.4/1000人年，接种2剂次水痘疫苗后BV的发病率为0.2/1000人年。因此，接种两剂次疫苗可提供更好的保护。

2.4  接触史

水痘是一种高度传染性疾病，可通过人与人的直接接触或通过空气中的气溶胶传播，传染源主要为水痘患者，接触水痘病例与BV的发生相关[16]。王海立等[17]、张磊等[12]人应用Logistic回归分析显示校外托管是发生BV的危险因素。由于私人托管机构生源来自不同的年级、班级，增加了发病与未发病学生的接触机会，可导致疫情跨班级、年级传播。此外，参加校外“小饭桌”[17]（OR=5.50，95%CI 1.03-29.48）、参加课外辅导机构[12]（OR=2.40，95%CI 1.1～4.9）也是发生BV的危险因素。一项病例对照研究[7]显示教师感染水痘后仍带病上课，学生接触教师病例会导致疫情扩散，因此学校要做好学生及教师的健康监测。

2.5  其他因素

患有哮喘[8，26]、抗体效价降低[2]、接种水痘疫苗时同时接种其他疫苗[8，27]、高强度暴露[8]、流动人口相对于常住人口都会增加BV的风险。此外，学生自身抵抗力差、防病意识薄弱、卫生习惯差也容易患病[11]。

国内外学者针对BV进行了大量研究，BV的发病风险与初次免疫年龄、接种年限、接种剂次、接触史等有关，但其危险因素尚未被完全阐述。目前我国对BV病原学研究并不多见，在关注水痘疫苗免疫效果的同时，应注重探索BV的危险因素和成因。

3  现状与展望

目前已有18个发达国家將水痘减毒活疫苗（varicella attenuated live vaccine，VarV）纳入国家免疫规划，水痘相关发病率和死亡率显著下降[6，28-29]。在我国除天津、上海等地将VarV纳入免疫规划，其他大部分地区水痘疫苗仍属于自愿自费接种的第二类疫苗[30]，家庭平均经济收入低是第二类疫苗接种的重要阻碍因素[24]，不同地理区域的儿童疫苗接种率差别很大。相对于美国、西班牙等发达国家来说，中国VarV接种率仍处于较低水平[1，31]。

世界卫生组织建议，通过常规水痘疫苗接种计划，保持85%或更高的覆盖率将具有最佳效果[25]。研究显示，高单剂水痘疫苗接种率、中等剂量的两剂疫苗覆盖率在降低水痘发病率方面是有效的，却仍不足以预防水痘暴发[4，13，17]。因此，预防水痘暴发可能需要高覆盖率的双剂水痘疫苗接种[4]，建议有条件的地区将两剂次水痘疫苗纳入扩大免疫程序或将其纳入基本医疗保险报销范围，降低疫苗接种成本，或给予接种补贴，减少人民花销，从而提高疫苗接种率。由于接种间隔大于5年增加BV发病率，建议第2剂次应与第1剂次疫苗接种间隔3～4年，这与美国免疫规划专家咨询委员会建议基本一致[19]，这将有效保护受种者，并减轻病情。在相应措施实施后，应采用分析性或实验性研究继续开展水痘疫苗保护效果监测评估工作，以论证两针法的有效性，为科学调整免疫策略提供有力论证。

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[2022-07-20收稿]