董 琦，阮海兰

(海南医学院第二附属医院 消化内科，海南 海口570311)

溃疡性结肠炎(Ulcerative colitis，UC)是一种病因不明的，以结肠黏膜和黏膜下层的慢性非特异性炎症为特征的结肠炎症性疾病，其临床表现为慢性腹泻、血便、腹痛、疲劳、体重减轻等，病情轻重不等，多呈活动和缓解反复发作的慢性病程[1]。目前，UC的诊断、病情活动度及治疗效果评估主要依赖反复的结肠镜检查及黏膜活检，但其有一定的禁忌症与局限性，具有侵入性、费用相对较高、体验差、价格高和可能加重UC病情等缺点，患者难以接受短期频繁的内镜检查，造成在临床上难以实时评估肠黏膜炎症活动情况，而影响治疗方案的选择[2]。因此，寻找一些简单、敏感性和特异性高的非侵入性指标代替内镜检查是目前研究的热点[3-4]。研究发现，一些传统粪便和血清炎症指标包括粪便钙卫蛋白(fecal calprotectin，FC)、C-反应蛋白(C-reactive protein，CRP)、红细胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate，ESR)等可一定程度上间接反映肠黏膜炎症活动程度，但灵敏度和特异性较差[4]。近年来，多项研究[5-6]证实外周静脉血中性粒细胞/血小板比值(neutrophil-to-platelet ratio，NPR)与恶性肿瘤、动脉粥样硬化等炎症相关性疾病密切相关，提示NPR可能反映机体的炎症反应状态。然而，这些相关性在UC患者中的意义尚不清楚，也缺乏相关研究。因此，本研究探讨NPR与UC患者病情活动的相关性，以期为临床医生实时评估UC患者肠黏膜炎症活动情况提供帮助。

1 资料与方法

1.1 研究对象

选取2019年1月至2021年1月间在海南医学院第二附属医院消化内科住院治疗的UA患者作为研究对象。纳入标准：年龄≥18周岁；符合2018年《炎症性肠病诊断与治疗的共识意见》中UC诊断标准的患者[7]；完善全结肠镜检查的患者；在行结肠镜检查前已完善各项实验室指标检测者。排除标准：合并腹腔感染、感染性肠炎等急性感染性疾病者；合并肿瘤、活动性结核、慢性肝炎、肝硬化及除UC以外的其他慢性消化系统疾病或自身免疫性疾病者；近期3个月有服用非甾体消炎药或阿司匹林史者；结肠镜或实验室指标检查结果缺失者。分组标准：根据Mayo评分分为临床缓解组与临床活动组；根据UC内镜下严重度指数(Ulcerative Colitis Endoscopic Index of Severity，UCEIS)评分分为镜下缓解组与镜下活动组。本研究符合医学伦理学标准，并经医院伦理委员会批准。

1.2 研究设计

1.2.1资料采集 采用回顾性调查研究方法，采用自行设计统一的调查表，收集 UC患者的资料。①一般情况：包括年龄、性别、UC病程、既往慢性疾病史情况；②患者于入院后肠镜检查前1-2 d，留取晨起第1次粪便标本2 g以上和禁食8-10 h后抽取空腹静脉血5 ml，测定血红蛋白(hemoglobin，Hg)、血小板计数(platelet，PLT)、平均血小板体积(Meanplateletvolume，MPV)、白细胞计数(whiteblood cell，WBC)、中性粒细胞计数(Neutrophilscount，NeuC)、淋巴细胞计数(Lymphocyte count，LymC)、白蛋白(albumin，ALB)、CRP、ESR及FC；③计算NPR与中性粒细胞计数/淋巴细胞计数比值(NLR)：NPR=NeuC/PLT×1000，NLR=NeuC/LymC。

1.2.2实验室指标的测定 采用罗氏日立7600全自动生化分析仪测定生化指标；采用迈瑞全自动血液分析仪测定血细胞计数；采用酶联免疫吸附试验测定FC浓度；上述指标测定均于海南医学院第二附属医院检验科完成。

1.2.3Mayo评分方法及临床活动度分级 从排便次数、便血、内镜发现、医师总体评价4个方面对UC患者病情进行评估。排便次数(0-3分)：正常=0分，比正常增多1-2次/d =1分，比正常增多3-4次/d=2分，比正常增多>4次/d =3分；便血(0-3分)：未见出血=0分，大便时间少于一半见便中混血=1分，大部分时间内便中混血=2分，一直存在便中混血=3分；内镜发现(0-3分)：正常或无活动性疾病=0分，轻度疾病(红斑、血管形态减少、轻度脆性)=1分，中度疾病(明显红斑、血管纹理缺乏、易碎、糜烂)=2分，严重疾病(自发性出血、溃疡形成)=3分；医师总体评价(0-3分)：正常=0分，轻度病情=1分，中度病情=2分，重度病情=3分。Mayo评分≤2分且无单个分项评分>1分为临床缓解组，Mayo评分3-12分为临床活动组[7]。

1.2.4UCEIS评分方法及镜下活动度分级 UCEIS评分从血管模式、出血和糜烂、溃疡3个方面对受累肠段进行评估进行评估。血管模式(0-2分)：正常=0分，斑片状闭塞=1分，闭塞=2分；出血(0-3分)：正常=0分，黏膜、管腔轻度出血=1分，黏膜、管腔中度出血=2分，黏膜、管腔重度出血=3分；溃疡(0-3分)：无=0分，糜烂=1分，浅表性溃疡=2分，深部溃疡=3分。UCEIS评分 0-1分为镜下缓解组，UCEIS 2-8分为镜下活动组[8]。

1.2.5UC患者的病变范围 按照蒙特利尔分类分为黏膜愈合、E1(局限于直肠，未达乙状结肠)、E2(累及左半结肠)、E3(广泛病变累及全结肠)[7]。

1.3 统计学方法

2 结果

2.1 一般特征

共纳入符合研究标准的UC患者172例，其中男75例，女97例；年龄21-83岁，平均年龄(46.4±4.5)岁；病程1-12年，平均病程(4.5±2.3)年。Mayo评分:临床缓解121例，临床活动51例；内镜检查评分：镜下缓解70例，镜下活动102例；病变部位分型:黏膜愈合61例，E1 23例，E2 34例，E3 54例。

2.2 临床活动组与临床缓解组实验室指标比较

与临床缓解组比较，临床活动组的WBC、NeuC、NPR、NLR、FC、CRP、ESR水平均明显升高，而Hb和ALb水平均明显降低，差异具有统计学意义(P<0.05或0.01)，见表1。

表1 临床活动组与临床缓解组患者的实验室指标比较

2.3 镜下活动组与镜下缓解组实验室指标比较

与镜下缓解组比较，镜下活动组的WBC、NeuC、NPR、NLR、FC、CRP水平均明显升高，而ALb水平均明显降低，差异具有统计学意义(P<0.01)，见表2。

表2 镜下活动组与镜下缓解组患者的实验室指标比较

2.4 NPR与UC患者Mayo评分及UCEIS评分的相关性分析

Pearson相关分析显示，NPR与UC患者Mayo评分及UCEIS评分呈显著正相关(r=0.594，P<0.001；r=0.374，P<0.001)。见图1。

图1 NPR与UC患者Mayo评分(图1A)及UCEIS评分(图1B)相关性的散点图

2.5 UC患者病情活动相关因素的多因素Logistic回归分析

以UC患者是否存在病情活动为因变量(赋值：否=0，是=1)，以单因素分析有意义的指标为自变量，进行多因素Logistic回归分析，结果显示：经校正其他相关因素后，NPR分别为UC患者临床活动(OR=1.218，95%CI=1.051-1.410，P=0.009)及镜下活动(OR=1.181，95%CI=1.032-1.351，P=0.016)的独立相关因素,见表3。

表3 UC患者病情活动相关因素的多因素Logistic回归分析

2.6 NPR对UC患者病情活动的预测价值

以灵敏度为纵坐标，1-特异度为横坐标，以不同NPR数值诊断界点，分别做NPR对UC患者临床活动和镜下活动预测能力的ROC 曲线，其曲线下面积(AUC)分别为 0.878(95%CI=0.819-0.923，P<0.01)、0.807(95%CI=0.740-0.863，P<0.01)；当 NPR取最佳临界值15.73时，其预测临床活动的敏感性为86.32%，特异性为77.69%；当 NPR取最佳临界值15.21时，其预测镜下活动的敏感性为69.57%，特异性为84.34%，见表4、图2。

图2 NPR对临床活动(图1A)和镜下活动(图1B)的预测价值

表4 NPR对UC患者病情活动的预测价值

3 讨论

UC是消化内科常见的一种慢性反复发作性炎症疾病，在我国发病率逐年上升趋势[1]。结肠镜是鉴别UC患者病情活动或缓解的有效检查方法，但因其有创性、检查费用高等原因而不能被部分患者接受[2]。除结肠镜检查外，FC可用于评估肠道炎症活动，然而，FC在临床实践中并不实用[4]。因此，寻找简单有效、非侵入性的生物标志物对于UC患者病情活动或缓解的鉴别是非常必要的。中性粒细胞是先天免疫最丰富、最重要的炎症介质之一，是特异性的吞噬细胞，参与各种炎症反应，是抵御入侵病原体的第一道防线；同时，中性粒细胞在发挥防御作用时产生和释放有毒颗粒导致炎症反应扩大，造成自身组织的严重损伤[9]。因此，中性粒细胞也是引起上皮损伤的驱动细胞。既往研究发现UC患者的外周血NeuC增多，且最近逐渐兴起通过选择性白细胞吸附疗法来去除血液中的炎性白细胞包括中性粒细胞，可以改善UC患者的预后，表明中性粒细胞在UC发生发展过程中起着关键作用[10]。除此之外，血小板在血栓形成、炎性反应、止血等病理生理过程中同样发挥重要作用[11-12]。近年来，血细胞比值作为疾病诊断和预测指标的研究成为热点。NPR作为一种综合性炎症指标，已被证实与脑梗死预后、动脉粥样硬化进展及恶性肿瘤预后等有关，是其独立危险因素[5-6]。然而，NPR在UC患者中的意义尚不清楚，也缺乏相关研究。

Mayo评分和UCEIS评分是目前临床上最常用的用于判断UC患者病情严重程度的评分系统[7-8]。本研究以172例UC患者为研究对象，应用Mayo评分和UCEIS评分作为UC病情严重程度的分级标准。探讨NPR在评价UC患者临床和镜下病情活动程度中的价值。结果显示，与Mayo评分为临床缓解组比较，临床活动组的WBC、NeuC、NPR、NLR、FC、CRP、ESR水平均明显升高，而Hb和ALb水平均明显降低；与UCEIS评分为镜下缓解组比较，镜下活动组的WBC、NeuC、NPR、NLR、FC、CRP水平均明显升高，而ALb水平均明显降低；两组差异均具有统计学意义(P<0.01)。研究结果表明，UC患者在疾病活动期体内具有较强的炎症反应，与既往研究结果类似[3-4]。Pearson相关分析显示，NPR与UC患者Mayo评分及UCEIS评分呈显著正相关(r=0.594，P<0.001；r=0.374，P<0.001)。这说明高水平的NPR作为炎症活动的有效指标，与UC患者的病情活动程度具有正相关性。因此，本研究结果表明NPR水平与UC患者血液或粪便相关炎症指标变化趋势相一致，与UC患者的临床和镜下病情活动程度密切相关。然而，进一步多因素Logistic回归分析结果显示：在所有相关因素中，仅NPR与UC患者临床活动(OR=1.218，95%CI=1.051-1.410，P=0.009)及镜下活动(OR=1.181，95%CI=1.032-1.351，P=0.016)独立相关。因此，本研究证实NPR与UC患者临床及镜下病情活动程度表现较为一致，能可靠地反映UC患者肠道炎症严重程度，并且优于其他相关炎症指标。

研究已证实UC患者病情活动与中性粒细胞介导的上皮损伤有关，肠道炎症如隐窝脓肿和隐窝炎的特征是中性粒细胞浸润粘膜和/或隐窝[13]。因此，UC肠道炎症活动是以中性粒细胞为主的肠道浸润，而表现为外周血NeuC增加。既往有研究分析NLR与UC患者病情严重程度的相关性，但研究结果仍存在不一致性[3-4]。Akpinar等[14]研究认为NLR与UC患者病情活动程度的相关性低，且与病情进展没有关联；该研究认为，虽然UC患者病情活动外周血NeuC增加，但LymC变化不明显，导致NLR在评估UC患者病情严重程度中的价值有限；这也与本研究中的结果一致。UC患者病情活动期中性粒细胞通过释放氧化还原酶、生物活性小分子、细胞外蛋白酶和抗菌肽，引起内皮功能障碍和血管炎症，导致黏膜下血管损伤出血，而血小板可迅速积聚在血管损伤部位,形成血小板血栓,并能增强凝血酶生成促进凝血[15]。血小板受到刺激时释放炎症分子，并通过表达黏附分子与炎症部位的中性粒细胞相互作用形成血小板-中性粒细胞聚集进一步促进炎症和血栓形成，从而影响UC病情进展。因此，在UC患者病情活动期炎症促进外周血中性粒细胞增多，而血小板因血栓形成而过度激活、聚集和消耗，出现外周血PLT水平降低[14]。血小板和中性粒细胞的这两种变化都会导致NPR的升高。本研究中，与UC缓解组比较，UC活动组患者PLT虽然有所降低，但差异无统计学意义，而NeuC明显升高，从而出现NPR显著升高。因此，NPR是一种显示中性粒细胞和血小板比例的方法，NPR为10意味着每100个血小板中有1个中性粒细胞，当UC处于病情活动时，这种关系会上升，在本研究中中性粒细胞增多比血小板降低更为明显。

在本研究中，ROC 曲线显示NPR对UC患者临床活动和镜下活动具有较高的预测能力，AUC分别为 0.878和0.807；当 NPR>15.73时，其能准确地评估UC患者目前处于临床活动期，敏感性为86.32%，特异性为77.69%；当NPR>15.21时，其能准确地评估UC患者目前处于镜下活动期，敏感性为69.57%，特异性为84.34%。因此，具有高度敏感性、特异性的NPR测定有望成为预测UC患者病情活动的理想手段，在临床工作中应该通过积极治疗使NPR水平较高的UC患者的NPR降至阈值以内。

综上所述，NPR水平与UC患者的病情活动密切相关，为其独立危险因素；NPR可能作为评估UC患者病情活动的生物标志物。同时，NPR具有简单、快捷、低成本、非侵入性的特点，可以在不能进行结肠镜检查时作为间接评估UC患者病情活动性的方法，值得临床推广。本研究的不足之处在于研究方法为回顾性研究，样本量相对较小，可能存在选择偏差。NPR与UC患者病情活动的潜在关系有待进一步扩大样本前瞻性研究来验证。