李雪梅 孙婉玲 李霞 苏丽 廖秋菊 赵义

结缔组织病合并难治性血小板减少(CTD-RP)是指存在明确的结缔组织病(CTD)同时合并难治性血小板减少(RP)，是结缔组织病最严重的血液学受累形式之一，CTD-RP的范围从PLT计数的轻微下降到重要脏器出血，常经过糖皮质激素治疗无效或减量后复发，是临床治疗的难点。难治性血小板减少经过传统糖皮质激素和免疫抑制剂治疗无效，可给予二线治疗方案包括PLT生成素受体激活剂、立妥昔单抗和脾切除等[1-2]。尽管费用昂贵，然而仍有部分治疗无效，死亡率极高。Feng等[3]报道西罗莫司治疗难治性特发性血小板减少(ITP)有效，3个月的总有效率为85%。基于上述研究结果，本文对我院6例接受西罗莫司治疗CTD-RP患者的疗效和安全性进行回顾性分析，总结其临床特点、治疗效果与不良反应，以期更好地指导临床治疗和用药。

对象与方法

1.对象：回顾性分析2017年10月～2020年12月我院收治的CTD-RP患者6例。纳入标准：所有患者均明确诊断为CTD，符合美国风湿病学院(ACR)相应诊断分类标准。RP定义为PLT计数<50×109/L，至少有一次规范的糖皮质激素或免疫抑制剂治疗后无效或糖皮质激素减量后复发。排除标准：其他病因引起的PLT计数减少，合并严重感染、肿瘤、脾脏增大、精神疾病等。疗效判定：完全缓解(CR)定义为PLT计数≥100×109/L；部分缓解(PR)定义为PLT计数在30～100×109/L之间，或较基线有两倍以上升高，且无出血；无反应(NR)定义为PLT计数<基线值或并发出血；复发指从CR或PR转为NR。有效率(%)=(CR例数+PR例数)/总例数×100%。疗效的判断时间为持续8周[4]。本研究已通过我院伦理委员会审核批准。

2.方法：收集6例CTD-RP患者的临床资料，包括患者性别、确诊年龄、PLT减少病程、西罗莫司治疗时间、CTD类型、既往糖皮质激素最大用量、既往免疫抑制剂使用情况、合并疾病类型、不良反应及并发症、CR/PR合并用药情况、疗效、预后、初始反应中位时间、缓解的中位时间、复发情况、主要不良事件及随访期间西罗莫司治疗后的PLT计数。

3.统计学处理：非正态分布的计量资料以M(P25,P75)表示，计数资料以例数和百分比表示。

结 果

1.一般资料：6例CTD-RP患者中，男3例，女 3例，中位年龄68(31，81)岁，发生PLT减少的中位年龄为65(39，77)岁，PLT减少病程中位时间为2.00(0.58，17.00)年，西罗莫司1 mg/d治疗时间为6.5(6.0，13.0)个月。包含的CTD分别为类风湿关节炎(RA)1例、系统性红斑狼疮(SLE)2例、抗磷脂综合征(APS)2例及抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)相关血管炎(AAV)1例。见表1。

表1 6例CTD-RP患者一般资料

2.西罗莫司疗效与不良反应：6例患者在加用西罗莫司治疗后PLT计数均有升高，初始反应中位时间为10(5，30)天。1个月随访时，4例(66.7%)达到PR；3个月随访时，4例(66.7%)达到CR；6个月随访时，4例(66.7%)达到CR，2例(33.33%)达到PR，总有效率为100%。缓解的中位时间为66.5(30.0，90.0)天，2例患者停用西罗莫司分别于1个月和3个月复发，复发率为33.3%。主要不良事件包括口腔溃疡(3例，50%)、高胆固醇血症(2例，33.3%)、动脉瘤(1例，16.7%)及真菌感染(1例，16.7%)。6例患者西罗莫司治疗后的PLT计数变化见图1。

图1 西罗莫司治疗的6例CTD-RP患者PLT计数变化情况

讨 论

本研究总结了西罗莫司治疗的6例CTD-RP患者情况，治疗6个月的CR为66.7%，总有效率达100%，不良反应轻微。西罗莫司(又称雷帕霉素)是低毒性、大环内酯类、抗真菌类抗生素，通过与他克莫司(FK506)结合蛋白12(FKBP12)结合抑制雷帕霉素靶蛋白(mTOR)的信号通路功能[5]，前期研究也发现mTOR通路参与多种免疫系统疾病发病过程，作用于多种免疫细胞，包括T细胞、B细胞和巨噬细胞。北京协和医院发表的一项单中心、单臂、Ⅱ期临床试验，纳入了20例难治性CTD-RP患者，均口服西罗莫司6个月，维持血药浓度6～15 ng/ml的治疗范围；6个月后60%患者达到PR，50%的患者CR；在14例SLE患者中总有效率为71.4%，CR率为64.3%。整个研究过程中没有发现严重不良反应[6]。相比较一项小剂量利妥昔单抗联合艾曲波帕研究纳入的14例难治性TIP患者中，CR患者8例(57.14%)，PR患者6例(42.86%),NR患者2例(14.29%);随访截止时，有8例患者停药，其中6例成功停药，2 例停药后复发[7]。而本研究中应用西罗莫司治疗的CR率为100%，结果不亚于利妥昔单抗联合艾曲波帕治疗，但是西罗莫司治疗RP在药效经济学方面更有优势。Guillaume等[8]研究结果显示，mTOR通路参与APS发病，甚至在灾难性抗磷脂综合征患者的尸检标本血管中也发现了mTORC激活的证据，西罗莫司治疗抑制mTOR信号通路，减少抗磷脂抗体产生，从而减少其介导的PLT减少，恢复PLT计数水平。本研究结果显示出较高的有效率，考虑与其中50%均为APS患者有关。本研究中患者不良反应包括轻度的可自愈的口腔溃疡及轻度高胆固醇血症，经他汀类药物治疗后指标均恢复正常。其中1例患者应用西罗莫司治疗8.5个月时出现肺部真菌感染并伴PLT一过性减少，经抗真菌治疗后肺部感染好转，PLT也恢复正常，该患者服用西罗莫司期间也有联合糖皮质激素和吗替麦考酚酯，因此西罗莫司联合吗替麦考酚酯需警惕真菌感染。

本研究是单中心的病例回顾性研究，病例数少，观察时间较短，因此存在一定的局限性。但本研究在CTD-RP患者中探讨了西罗莫司的疗效，研究结果显示西罗莫司治疗CTD-RP有效，安全性较好，可以作为治疗免疫病合并PLT减少的另一种选择，结果尚需要多中心、大样本的临床研究来进一步验证。