张 华

(上海泰亨实业有限公司，上海 200030)

甲灭酸，化学名N-[(2,3-二甲苯基) 氨基]-苯甲酸，是目前临床上最重要的一种非甾体抗炎药，通过抑制前列腺素的合成，抑制蛋白质分解酶，同时干扰组织代谢过程发挥作用[1-2]。可以用来缓解头痛、牙痛等常见的疼痛，该产品可以用来合成吖啶抗疟药和抗癌药，应用前景广泛，市场需求量巨大，是国内外销售量热点产品[1-2]。通过研发降低生产成本，减少废水及废弃物的排放，有利于该产品在国际市场的竞争。通过文献调研，我们发现目前大量文献报道均为十几年前甚至几十年前发表，近年来对此产品的工艺改进研究较少。已报道的方法多用邻氯苯甲酸与2,3-二甲基苯胺在水中反应，以铜粉为催化剂，以碳酸钾为碱合成甲灭酸，该条件下产生的废水较大，且反应产生的黑色的焦油状物质难除去。虽然此药物的全合成路线原料价格低，但是其工艺路线繁琐复杂已经与现阶段国家对绿色化学和环保等要求有一定差距。本文主要参考文献[3]，邻苯甲酸氧化制备邻氯苯甲酸，邻氯苯甲酸与2,3-二甲基苯胺在水中反应，以醋酸铜为催化剂，以醋酸钠为碱、同时加入相转移催化剂合成甲灭酸粗品，通过精制制备出了符合中国药典和欧洲药典要求的甲灭酸原料药，具体合成路线见图1。

图1 甲灭酸合成工艺原理Fig.1 The principle ofsynthesis of mefenamic acid

1 原料与仪器

邻氯甲苯(工业级)，张家港市永方化工有限公司；2,3-二甲基苯胺(工业级)，绍兴贝斯美化工有限公司；氢氧化钠(工业级)，衢州市江洲碱业有限公司；95%乙醇(工业级)，太仓新太酒精有限公司；DMF(工业级)，山东华鲁恒升化工股份有限公司；活性炭(药用级)，杭州恒兴活性炭有限公司；醋酸钴，溴化氢，醋酸铜(含水)，醋酸钠，甲苯，乙腈和盐酸均为(工业级)，上海青风化工厂。

Agilent 1100高效液相色谱；岛津IR-455红外光谱仪；WRS-1B熔点仪；BrukerAV-400核磁共振仪。

2 工艺步骤

2.1 邻氯苯甲酸的合成工艺描述

选择以邻氯甲苯为原料，在常压、催化剂条件下反应[4-5]：反应釜中加入1.0倍量邻氯甲苯、0.5倍量溴化氢、0.1倍量醋酸钴，邻氯甲苯和溴化氢先高位槽加入，醋酸钴粉末人工加料，加热搅拌后，通过液氧钢瓶加入过量氧气，温度升至135 ℃后反应开始全面引发。控温在130 ℃～140 ℃之间，反应完成后物料压入中和釜中，加入液碱，搅拌，分层取水相，脱色水相，加入浓硫酸进行酸析，降温析晶，离心机离心分离，固体用水淋洗，完成后将甩干固体在股份干燥箱中干燥，得中间体邻氯苯甲酸。

2.2 甲灭酸粗品的合成工艺描述

反应釜中先投入1.54倍量的2,3-二甲基苯胺，3.0倍量甲苯，开启搅拌，开始加热，当内温升至70度后，缓慢投入1.0倍量邻氯苯甲酸使其溶解，再加入0.75倍量的醋酸钠，最后再加入0.13倍量的一水醋酸铜。加毕后逐渐升温，外温控制在105 ℃，控温在110～125 ℃后计时保温反应，至邻氯苯甲酸的原料斑点消失，确定反应终点后。降温冷却至70 ℃以下加入3.0倍量的乙腈溶剂稀释，进一步的冷却至10～0 ℃养晶4 h，冷离心过滤，滤饼为紫红色固体，滤干后再用0.5倍量乙腈溶剂进行浇洗，甩干后，加入1.4倍量的乙腈继续淋洗，再甩干得紫色固体。将湿固体投入固定比例的2.8倍量乙腈和2.8倍量饮用水后搅拌，室温下加入氢氧化钠后，搅拌至固体全部溶解，pH值>10后再加入0.10倍量的活性炭，加入升温至约65～70 ℃，保温脱色1 h以上，趁热过滤，滤液冷却至25～35 ℃。加入浓盐酸进行酸化：至2.0

2.3 甲灭酸精制工艺描述

反应釜中投入2.3倍量的DMF(与邻氯苯甲酸比值)后搅拌，然后再投入全批的粗品,加入0.08倍量活性炭，升温至90～95 ℃保温脱色1 h，趁热过滤，滤液冷却，有类白色固体析出，自然冷却30 min，再降温冷却至0～6 ℃，保温4.0 h。后离心，滤干后用1.0倍量的95%乙醇浇洗一次，再加入1.0倍量的95%乙醇淋洗后再次甩干。反应釜中投入1.8倍量的DMF(与邻氯苯甲酸比值)后搅拌，然后投入全批的结晶一次后湿品升温至90～95 ℃完全溶解。开始冷却至0～6 ℃，保温6.0 h。冷离心，滤干后用1.0倍量的95%乙醇浇洗一次，再用1.0倍量的95%乙醇浇洗一次，滤干后在(55±5) ℃下真空减压干燥至符合要求，干品进行粉碎后，得甲灭酸成品，经检测其符合美国药典和中国药典的质量标准。

3 结果与讨论

3.1 邻氯苯甲酸的合成

邻氯苯甲酸的合成工艺包括重氮化法、氧化法、氯化法、仿生催化氧化四种工艺，我们发现改进的液相氧化法能够更好的实现工业化。我们通过优化了催化剂的种类，改进邻氯甲苯和催化剂的比例，优化反应参数使反应条件变得温和，同时缩短了工艺路线，增加了母液的循环利用降低了废水的产生。

3.2 甲灭酸粗品的合成

甲灭酸粗品的缩合反应我们主要优化了催化剂、溶剂、后处理溶剂的种类及其组合，同时参数实验主要考察反应时间、反应温度及调酸过程对反应杂质的影响，确定反应物料种类及物料比、反应时间、反应温度。

3.2.1 溶剂、催化剂、缚酸剂种类考察

表1 反应溶剂、催化剂、缚酸剂种类对实验结果的影响

结果表明：使用甲苯、一水醋酸铜、醋酸钠的组合能解决放热的危险，同时没有黑色焦油状物质产生，减少了水的使用，降低了废水的产生。

3.2.2 考察反应时间。

固定反应温度，反应配比，考察反应时间对转化率及杂质影响。对不同反应时间取样，以TLC跟踪，考察反应时间对杂质的影响，确定反应终点。

表2 反应时间对实验结果的影响

结果表明：反应时间对反应影响较大，时间短时反应不完全，反应时间较长时有其他杂质生成，因此反应时间需检测控制。

3.2.3 考察不同pH值条件下对产品杂质的影响

表3 反应pH值对实验结果的影响

结果表明：pH对反应杂质的影响较小，但是较高的pH值甲灭酸析出不完全，影响收率，因此调节pH时，需控制在4以下，这样既有利于收率提高，同时不影响杂质含量。

3.3 甲灭酸的重结晶

由于甲灭酸的物料特性，大量文献表明DMF是较优的重结晶溶剂，虽然有沸点高，容易溶剂残留的缺点，但是其满足较低溶剂比和除去杂质能力强的优点，我们选择以DMF为重结晶溶剂对粗品进行纯化处理，确保杂质符合质量要求，优化实验主要考察低温条件下的产品收率情况，确定析晶条件。

表4 反应析晶温度实验结果的影响

结果表明：温度对重结晶收率的影响较大，较高的温度导致收率降低，甲灭酸析出不完全，影响收率，因此重结晶时，需控制在5 ℃以下，这样有利于收率提高。

4 结 论

综合以上实验结果和讨论，我们有以下结论：

(1)采用改进后的新工艺，工艺安全性得到提高，降低放热的强度，反应过程放热平稳；同时制备的甲灭酸符合中国药典和美国药典的质量标准，同时工艺中水的使用量较其他文献降低了37%以上，减少污水的处理压力；

(2)降低反应溶剂比后，提高了单批次投料量，使反应釜的利用率大大提高，降低了蒸汽、电等能耗；

(3)工业化放大后降低了单耗人力成本，降低了生产成本，使得甲灭酸原料药这样的一个老品种，重新获得了竞争力。