卜寒梅，王世坤，李远栋，王 平

补肾中药基于OPG/RANKL/RANK信号通路对原发性骨质疏松症作用机制的研究进展

卜寒梅，王世坤，李远栋*，王 平*

天津中医药大学第一附属医院 国家中医针灸临床医学研究中心，天津 300381

原发性骨质疏松症（primary osteoporosis，POP）是老年男性及绝经后女性常见的退行性骨代谢疾病，其并发症所导致的致残率或致死率已成为全球公共难题。骨保护素（osteoprotegerin，OPG）/核因子-κB受体活化因子配体（receptor activator of nuclear factor-κB ligand，RANKL）/核因子-κB受体活化因子（receptor activator of nuclear factor-κB，RANK）信号通路与骨代谢有着密切的联系。中药通过该信号通路治疗POP具有明显的优势，尤以补肾类中药最为突出。但是，关于补肾中药基于该信号通路治疗POP的调节机制仍然缺乏相对全面且系统的归纳总结。因此，基于OPG/RANKL/RANK信号通路在骨代谢的调节机制，从单味中药及中药复方的角度综述补肾中药防治POP的作用机制，为今后POP相关基础及临床研究提供理论依据。

补肾中药；原发性骨质疏松症；OPG/RANKL/RANK信号通路；骨保护素；核因子-κB受体活化因子配体；核因子-κB受体活化因子

骨质疏松症（osteoporosis，OP）是以全身性骨量减少，表现为单位体积骨量降低、矿盐和基质比例减少及骨的微观结构退化为特征的，致使骨的脆性增加及易于发生骨折的全身性骨骼疾病[1]。一项荟萃分析研究发现，2007—2017年，我国中老年人群OP总体患病率为23%（19%～26%），其中女性27%（23%～31%），男性16%（12%～20%），男女差异显著且与年龄呈正相关[2]。我国各地OP患病率存在地域差异，西南地区发病率较高，东北地区发病率较低[3]。OP造成的骨折对患者健康相关生活质量和预期寿命影响较大，且给医疗体系带来巨大负担[4]。OP可分为原发性OP（primary osteoporosis，POP）和继发性OP，POP是随着年龄增长而发生的一种生理性退行性病变，多见于绝经后女性及老年男性。POP属于中医学中“骨痿”“骨痹”及“骨枯”的范畴。中医认为，肾藏精生髓且主骨，“骨痿”病变在骨，其本在肾，应以补肾为治疗主要原则。

由肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）构成的三联体受体超家族成员骨保护素（osteoprotegerin，OPG）/核因子-κB受体活化因子配体（receptor activator of nuclear factor-κB ligand，RANKL）/核因子-κB受体活化因子（receptor activator of nuclear factor-κB，RANK）信号通路不仅在调控破骨细胞（osteoclast，OC）的形成、骨重建及骨代谢过程中发挥重要作用，还为POP的靶向治疗开辟了新思路[5]。目前，有众多研究聚焦补肾单味中药及中药复方通过OPG/RANKL/RANK信号通路治疗POP的机制并取得一定成果。故本文基于OPG/RANKL/RANK信号通路对补肾单味中药及中药复方治疗POP的作用机制进行综述。

1 OPG/RANKL/RANK信号通路在骨代谢中的作用

正常的骨代谢是保持骨骼结构稳定的基础。OC和成骨细胞（osteoblast，OB）的动态变化过程是骨代谢的本质表现。OC介导的骨吸收与OB介导的骨形成之间的动态平衡关系对于维持正常的骨代谢具有重要作用。巨噬细胞/单核细胞系前体细胞经过一系列的增殖、分化、融合、激活等发展过程而成为OC，此过程受到骨微环境中激素和局部细胞因子的控制[6]。经典的骨重塑机制是由骨基质中释放的转化生长因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）直接作用于OC，促进Wnt1分泌，激活OB促进骨形成[7]。同时，OC会产生并释放多种细胞因子达到刺激骨形成的作用。OC及其不成熟的前体细胞（基质细胞）上均表达RANK。RANK不仅具有促进OC形成、抑制OC凋亡及延长OC存活的作用，还具有结合RANKL的作用[8]。RANKL主要是由OB及其不成熟前体细胞（基质细胞）分化表达而来。RANKL能与OC及OC前体细胞表面上的RANK结合，促使OC的分化以及成熟，并且抑制OC的凋亡。另外，OB可以产生分泌型糖蛋白OPG，OPG是一种重要的拮抗性受体。OPG可以与RANK竞争性地结合RANKL，并且OPG对RANKL的竞争结合能力优于RANK，OPG通过阻断RANK与RANKL的结合，从而达到延缓OC分化成熟，抑制过度骨吸收的作用[9]。OPG/RANKL的变化实际是对OC的分化及成熟的调控过程，OPG和RANKL的产生及表达的增加或减少均会受到微环境中各种细胞因子、激素等调控作用（图1）。

图1 OPG/RANKL/RANK信号通路在骨代谢中的作用

总体来说，OPG可以通过正向或负向调节细胞因子、激素等竞争性地抑制RANK与RANKL之间结合，使OPG与RANKL结合，进而达到抑制OC分化，降低骨吸收以防止骨代谢异常。OPG/RANKL的变化说明抑制OC的分化及诱导成熟OC细胞凋亡的能力。当OPG/RANKL的值升髙时，骨代谢的平衡向正移动，诱导骨形成；当OPG/RANKL的值降低时，骨代谢向负平衡方向，有助于骨吸收。由此可见，OPG/RANKL/RANK信号通路可以影响骨重建及维持正常骨量稳定，对于骨代谢的动态平衡过程具有重要意义。

2 补肾单味中药基于OPG/RANKL/RANK信号通路治疗POP

中医认为“肾主骨”，对于POP治疗原则应以补肾固精、助阳益气、强筋健骨为主。许多研究发现，补肾单味中药的有效成分通过调节OPG/RANKL/RANK信号通路在治疗POP过程中发挥着重要作用（表1）。基于OPG/RANKL/RANK信号通路，可以将补肾单味中药治疗POP的机制分为2大类，分别是对OC的直接调节作用和对OC的间接调节作用。

表1 补肾单味中药基于OPG/RANKL/RANK信号通路对POP的作用机制

↑：增加；↓：下降；TRAP-抗酒石酸酸性磷酸酶 ER-雌激素受体 E2-雌二醇 IGF-胰岛素样生长因子 IL-白细胞介素 OVX-去卵巢；下表同

↑: increase; ↓: decrease; TRAP-tartrated resistant acid phosphatse ER-estrogen receptor E2-estradiol IGF-insulin like growth factor IL-interleukin OVX-ovariectomized; same as below table

2.1 对OC的直接调节作用

补肾单味中药对OC的直接调节作用具体表现在补肾中药有效成分的雌激素样作用及对OC增殖分化的抑制性。当雌激素分泌减少会造成骨吸收亢奋和骨形成抑制。ER存在于OC和OB内，当雌激素与ERα结合后可以作用于OC或OC前体细胞，降低c-Jun氨基末端激酶活性，抑制RANKL诱导OC分化，使OC凋亡，抑制骨吸收，促进骨形成。常见补肾单味中药包括女贞子、枸杞、补骨脂、淫羊藿、巴戟天、菟丝子、肉苁蓉及熟地黄等。

女贞子为木犀科植物女贞Ait.的成熟果实，研究发现，女贞子多糖通过抑制RANKL诱导的骨髓来源单核细胞向OC增殖分化，降低抗酒石酸酸性磷酸酶（tartrate resistant acid phosphatase，TRAP）的活性等，达到抑制骨吸收及促进骨形成的作用[10]。枸杞Miller.水提取物能够减少OVX大鼠模型OC生成标志物（RANK、TRAP）的合成分泌，抑制RANKL诱导OC分化[11]。补骨脂为豆科属蔷薇目植物补骨脂Linn.的果实。补骨脂异黄酮通过抑制RANKL介导的NF-κB通路激活，进而调控OC的分化，并且抑制OC分化的作用呈剂量相关性[12]。淫羊藿为小檗科植物淫羊藿Maxim.的干燥叶。淫羊藿苷可能是通过上调OC的ERmRNA表达及下调mRNA表达而抑制RANK诱导RAW264.7细胞向OC分化[13]。巴戟天为茜草科植物巴戟天How的干燥根。巴戟天的类雌激素作用能够直接升高OVX大鼠模型E2的水平，抑制OC分化，降低RANK水平[14]。菟丝子为旋花科植物南方菟丝子Lam的干燥成熟种子。有研究通过“代谢产物-效应检识”模式对菟丝子进行相关性分析，发现菟丝子可以在体内发挥拟雌激素作用的直接作用物质[15]。还有研究发现肉苁蓉及熟地黄的有效成分可以通过调节结合ERα或ERβ，提高E2水平，发挥植物雌激素样作用，维持OC和OB之间平衡[16-17]。

2.2 对OC的间接调节作用

补肾单味中药对OC的间接作用具体表现在补肾单味中药可以促进OB合成分泌OPG，通过OPG竞争性地结合RANKL，降低RANK水平，上调OPG及OPG/RANKL值，进而达到抑制OC分化增殖的目的。常见的补肾单味中药包括淫羊藿、蛇床子、骨碎补、杜仲、山茱萸、补骨脂、五味子、沙苑子、狗脊、桑寄生及续断等。

淫羊藿具有补肾壮阳的功效，其主要有效成分为淫羊藿苷。Wang等[18]发现淫羊藿苷具有直接促进OB增殖分化、上调OPG及OPG/RANKL水平的作用。蛇床子为伞形科植物蛇床(L.) Cuss.的干燥成熟果实。Lin等[19]发现蛇床子素有促进OB增殖及抑制OC吸收作用，并能提高细胞活力、I型胶原蛋白分泌，提高IGF和OPG/RANKL的值以及降低TRAP活性等作用。骨碎补为水龙骨科植物槲蕨植物骨碎补Moore ex Bak.的根状茎。骨碎补总黄酮类化合物可以调节骨髓间充质干细胞（bone marrow mesenchymal stem cells，BMSCs）的OPG及RANKL表达，激活OPG/RANKL/RANK信号通路[20]。杜仲为杜仲科杜仲属杜仲Oliv.的干燥树皮。山茱萸为山茱萸科植物山茱萸Sieb.et Zucc.的干燥成熟果肉。研究发现，杜仲总木脂素和山茱萸新苷均可以通过增加OPG表达，降低RANKL表达，诱导OB的增殖和分化，抑制OC的形成[21-22]。补骨脂水提液也可以通过调节OB分泌OPG和RANKL来促进骨形成，抑制骨吸收[23]。另外，五味子、沙苑子、狗脊及桑寄生均能增强OVX大鼠模型的OPG表达，使之与RANKL结合增多，抑制OC的分化、成熟和活性，降低外周血中炎性因子的水平[24-25]。而不同的炮制方法也可能会影响补肾单味中药对OPG/RANKL/RANK通路的调控能力，陶益等[26]发现生续断和酒续断均可以降低OPG和RANK，升高RANKL含量，但是酒续断的调控能力强于生续断。

3 补肾中药复方基于OPG/RANKL/RANK信号通路治疗POP

除了补肾单味中药之外，临床中常用补益肝肾、填精益髓为主的中药方剂加减治疗POP。虽然补肾中药复方具有一定的临床疗效，但是补肾中药复方的组成中药较多，具体作用机制较为复杂，大致可以分为以下4个方面（表2）：（1）调节OB和OC的活性；（2）提高骨组织形态结构及生物力学性能；（3）改善血清骨代谢标志物；（4）调节血清炎性因子水平。

表2 补肾中药复方基于OPG/RANKL/RANK信号通路对POP的作用机制

续表2

BALP-骨源性碱性磷酸酶 ALP-碱性磷酸酶 PINP-I型前胶原-端前肽 BGP-骨钙素 NTX-I-I型胶原交联-末端肽 UcOC-羧化不全骨钙素 CTX-I-I型胶原交联羧基末端肽 BMD-骨密度

BALP-bone alkaline phosphatase ALP-alkaline phosphatase PINP-procollagen type1-peptide BGP-bone gla protein NTX-I--telopeptide of type Ⅰ collagen UcOC-undercarboxylated osteocalcin CTX-I-type I collage cross-linked-telopeptide BMD-bone mineral density

3.1 调节OB和OC的活性

众多补肾中药复方可以通过调节OPG/RANKL比值，抑制OC的分化，促进OB活性，达到治疗POP的作用。研究发现，以补肾类中药为君药的金刚健骨片、壮骨止痛方、补肾化痰方以及筋骨胶囊均可以增加OVX大鼠模型OPG的表达，抑制RANKL的含量，提高OPG/RANKL值，促进OB活性，抑制OC活性，促进骨形成[27-30]。钟佳贤等[31]通过OVX大鼠模型发现，护骨胶囊能促进骨形成，降低骨吸收，加速骨转化，这可能有利于促进骨骼的更新。酒制、盐制、清蒸制、生品山茱萸入药的六味地黄汤均可以通过调控OVX大鼠股骨、、mRNA的表达，抑制OC活性，改善骨组织结构，达到治疗POP目的，但酒制品和清蒸制品山茱萸入药的六味地黄汤效果更佳[34]。这提示临床可以根据实际情况酌情选择合适的中药炮制品入药。

3.2 提高骨组织形态结构及生物力学性能

骨小梁是骨皮质在松质骨内的延伸部分，在骨髓腔中呈现不规则的立体网状结构，具有承载负荷的支持作用。骨小梁数目、质量、方向和厚度等微观空间形态结构特性对骨强度及密度的维持至关重要。自拟补肾活血颗粒、强骨康疏胶囊及六味地黄汤可以改善OVX大鼠骨小梁立体空间结构（数量、厚度、间距、面积），增加BMD，其作用机制可能与上调OPG表达，抑制RANKL表达有关[32-34]。仙灵骨葆胶囊、益肾健骨颗粒和补肾活血颗粒通过提高OVX大鼠OPG/RANKL的值，进而改善OVX大鼠BMD[35-37]。

骨组织的生物力学性能对骨强度及稳定性有重要作用，常见的评价指标包括最大载荷、弹性模量、断裂载荷等。左归丸、藤黄健骨胶囊、地黄饮子、二至丸和温肾强身散均能够提高OVX大鼠股骨生物力学性能（最大载荷、弹性模量、断裂载荷、定伸长-位移），通过上调OPG表达，降低RANKL和RANK含量，提高骨矿含量，达到骨代谢平衡[38-42]。

3.3 改善血清骨代谢标志物

血清骨代谢标志物反映了骨代谢的情况，常见的指标包括血清钙、血清磷、PINP、CTX-I、ALP及BALP等[50]。自拟补肾活血颗粒、左归丸和藤黄健骨胶囊均能提高OVX大鼠血清钙和磷水平，上调OPG表达[32,38-39]。二至丸、续苓健骨方和独活寄生汤均能提高OVX大鼠的ALP或BALP，上调OPG表达及下调RANKL表达[41,43-44]。补肾活血方能有效抑制大鼠老年性OP模型的骨吸收及血管钙化、调节PINP和CTX-I浓度、提高BMD及OPG的表达、降低RANKL表达[45]。护骨胶囊能提高血清代谢标志物BALP、ALP、TRAP-5a、TRAP-5b、PINP等水平，降低CTX-I、羧化不全骨钙素等水平[31]。另外，Li等[46]建立分泌素下调和过表达小鼠模型，发现强骨饮可以通过增加分泌素水平，上调OPG表达，下调RANKL和RANK表达。

3.4 降低血清炎性因子水平

血清水平炎性因子的变化与POP关系密切。由于雌激素对辅助性T细胞等免疫细胞发挥着重要调控作用，当雌激素缺乏后则会引起免疫细胞分泌大量的炎性因子，如TNF-α、IL-1、IL-6及IL-8等[51]。炎性因子积累会导致NF-κB信号激活，降低OPG表达，促进RANKL的表达，RANKL作为OC生成和激活的诱导剂会进一步导致OPG/RANKL/RANK信号通路被激活，直接激活OC的分化，骨吸收作用增强，骨形成减弱，导致骨重建失衡。温肾通络止痛汤和补肾通络方在治疗POP的作用机制均包括降低OVX大鼠模型外周血清炎性因子IL-1、IL-6及TNF-α，升高OPG/RANKL表达，抑制OC活性，抑制骨吸收[47-48]。还有研究发现，肉苁蓉复方颗粒不仅可以提高OVX大鼠模型BMD，还可以抑制血清炎性因子TNF-α和IL-6的表达，达到降低OC增殖，抑制骨吸收的作用[49]。

4 结语与展望

目前，关于探讨补肾中药通过OPG/RANKL/ RANK信号通路治疗POP的研究有很多。补肾单味中药或补肾中药复方通过直接或间接抑制OC活性、促进OB增殖分化、提高骨生物力学性能、改善骨组织形态结构、调节血清骨代谢标志物或血清炎性因子水平等多种途径均可达到治疗POP效果，而这均与OPG/RANKL/RANK信号通路有着密切的关系。运用补肾中药多途径的调节OPG/RANKL值，改变OC或OB增殖分化的活力，重建骨代谢的平衡是基于该通路治疗POP的关键。另外，多种作用途径之间的关系并不是相互独立的，而是相辅相成、紧密联系的。OPG/RANKL/RANK信号通路不仅为临床实践中补肾中药治疗POP提供了作用机制的理论依据，更有助于在未来研发更多的治疗POP的新药物。

虽然关于补肾中药治疗POP的作用机制研究已经取得了一些成果，但仍然存在一定的不足：首先，补肾中药的成分非常复杂，其具体药效学的分子生物学机制并不明确。因此，无论是单味还是复方补肾中药，其具体参与治疗的有效成分及相互作用关系仍等待着今后更多的研究来阐明。随着补肾中药有效成分研究的不断推进，基于OPG/RANK/ RANKL信号通路的补肾中药有效成分的分子之间作用规律将会不断被挖掘，这必将会为中药治疗POP提供更加坚固的理论依据；其次，补肾中药复方存在药物之间的多成分、多靶点、多通路、多途径的复杂作用关系。那么，除了OPG/RANK/RANKL信号通路之外，可能还有其他信号通路、靶点或途径参与整个调节过程。因此，准确的寻找靶点或通路途径，并且分析它们之间的交互调控作用，才能为进一步的实验研究或临床应用提供可靠的依据；另外，目前关于POP动物模型多以OVX大鼠模型为主，而老年性OP模型较少见。随着社会人口老龄化加快，建立合适的老年性OP动物模型，对指导POP的发病机制及探究药物调节过程具有重要意义；最后，如何把细胞或动物实验的研究结果转化为临床实践所用，量化补肾中药通过OPG/ RANKL/RANK信号通路在人体骨代谢中的具体作用机制仍需要进一步探索。总而言之，基于OPG/ RANKL/RANK信号通路探讨补肾中药对POP作用机制的研究会随着科学技术的不断发展而得到深入挖掘。无论是细胞或动物实验，还是临床研究都有广阔的前景去深入探索。

利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突

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Research progress on mechanism of traditional Chinese medicine tonifying kidney in treatment of primary osteoporosis based on OPG/RANKL/RANK signaling pathway

BU Han-mei, WANG Shi-kun, LI Yuan-dong, WANG Ping

National Clinical Research Center for Chinese Medicine Acupuncture and Moxibustion, First Teaching Hospital of Tianjin University of Traditional Chinese Medicine, Tianjin 300381, China

Primary osteoporosis (POP) is a common degenerative bone metabolic disease in elderly men and postmenopausal women, and its complications have become a global public problem in terms of disability and mortality.The osteoprotegerin (OPG)/receptor activator of nuclear factor-κB ligand (RANKL)/receptor activator of nuclear factor-κB (RANK) signaling pathway is closely related to bone metabolism.Traditional Chinese medicine have advantages in treatment of POP based on OPG/RANKL/RANK signaling pathway, especially traditional Chinese medicine tonifying kidney are the most prominent.However, there is still a lack of a comprehensive and systematic summary of the regulatory mechanism of this signaling pathway based on traditional Chinese medicine tonifying kidney in treatment of POP.Therefore, based on regulatory mechanism of OPG/RANKL/RANK signaling pathway in bone metabolism, mechanism of traditional Chinese medicine tonifying kidney in treatment of POP from the perspective of single traditional Chinese medicine and traditional Chinese medicine compound, so as to provide a theoretical basis for future basic and clinical research on POP.

traditional Chinese medicine tonifying kidney; primary osteoporosis; OPG/RANKL/RANK signaling pathway; OPG; RANKL; RANK

R282.710.5

A

0253 - 2670(2022)10 - 3209 - 09

10.7501/j.issn.0253-2670.2022.10.031

2022-02-18

天津市卫生健康委员会中医中西医结合科研课题（2021105）；天津市应用基础与前沿技术研究计划项目（15JCQNJC12700）

卜寒梅（1993—），女，博士研究生，研究方向为骨与关节疾病临床研究。E-mail: zd135bhm@163.com

通信作者：王 平（1964—），男，主任医师，教授，博士生导师，研究方向为中西医结合方法治疗脊柱病、关节病及老年骨病。E-mail: 1535174256@qq.com

李远栋（1980—），男，副主任医师，硕士生导师，研究方向为脊柱关节疾病的防治。E-mail: 33724755@qq.com

[责任编辑 崔艳丽]