潘小玲 张美霞 胡传琛 王建伟 陈红芳

据《中国卒中报告2019》显示，2018年，脑血管病是我国居民的第三位死亡原因，其中60%～70%为缺血性脑卒中[1]。静脉溶栓是目前国内外指南推荐的治疗超急性期脑梗死最为有效的措施之一[2-3]。但颅内出血转化是静脉溶栓后最为严重的并发症[4]，包括梗死灶内出血和梗死灶外出血，后者又称为远隔部位脑出血（remote intracerebral hemorrhage,rICH）。rICH发生率较梗死灶内出血低，国内外文献报道的rICH发生率约为1.3%～3.4%[5-6]，相关的研究报道较少，多为个案报道。但rICH一旦发生，容易加重患者临床症状，甚至影响患者预后，从而导致医疗纠纷，需要临床医师高度关注。本研究回顾性分析金华市中心医院高级卒中中心静脉溶栓后发生rICH患者的临床资料，探讨其临床、生化、影像学特征及预后，为临床诊疗提供参考。

1 对象和方法

1.1 对象 回顾性分析2017年1月至2021年8月本院高级卒中中心连续登记的接受重组组织型纤溶酶原激活剂（recombinant tissue plasminogen activator,rt-PA）静脉溶栓治疗的急性脑梗死患者1 229例，发生出血转化108例（8.8%），其中rICH 25例（2.0%）。本研究以25例rICH患者为研究对象。25例rICH患者中，男 11 例，女 14 例；年龄 47～90（74.4±11.4）岁，其中＞80岁 10例（40.0%），＞70岁 17例（68.0%）。合并高血压20例（80.0%），但溶栓前血压均＜180/105 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），均未使用紧急降压药物治疗；合并房颤6例（24.0%）；合并糖尿病5例（20.0%）；既往有明确脑梗死病史4例（16.0%）；溶栓前仅1例患者血糖＞10 mmol/L（为12.59 mmol/L）；余24例血糖为5.23～9.96 mmol/L；有血小板减少症病史2例（8.0%），溶栓前 PLT＞100×109/L；发病前 6例有长期服用阿司匹林肠溶片史。纳入标准：（1）符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014》[7]、《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》[2]中急性脑梗死的诊断标准；（2）在神经功能缺损症状出现4.5 h内开始予rt-PA静脉溶栓治疗；（3）静脉溶栓后24 h内复查头颅CT诊断为rICH。排除标准：（1）静脉溶栓后接受桥接血管内治疗；（2）溶栓后24 h未复查头颅CT；（3）住院期间考虑为类卒中。本研究经医院医学伦理委员会审批通过（审查批号：2021-343-001）。

1.2 方法

1.2.1 临床资料收集 （1）一般资料：包括性别、年龄、既往高血压、糖尿病、房颤、脑梗死病史及抗血小板、抗凝药物使用情况；（2）此次发病情况：包括美国国立卫生研究院卒中量表评分（National Institutes of Health stroke scale,NIHSS）、发病-溶栓开始时间（onset to treatment time,OTT）、到院-溶栓开始时间（door to needle time,DNT）、溶栓剂量（常规剂量指0.9 mg/kg，低剂量指0.6 mg/kg）、溶栓至恶化的时间、溶栓前血压；（3）实验室检查结果：溶栓前血糖、PLT、PT 及溶栓后 PLT、Fib、PT；（4）影像学资料：包括溶栓前既往头颅MRI检查、溶栓前CT平扫有无陈旧病灶、溶栓后出血特征（出血部位、单发或多灶）、出血量（根据多田公式估算）、梗死部位、颅内血管情况及溶栓后MRI检查所示的脑白质疏松程度（Fazekas评分）；（5）溶栓后24 h NIHSS评分，其中神经功能恶化定义为出现出血转化时NIHSS评分-溶栓前NIHSS评分的差值≥4分；（6）病因分型：采用急性卒中治疗Org10172试验（trial of Org10172 in acute stroke treatment，TOAST）病因分型；（7）治疗方案：急性期止血、后期抗血小板聚集以及有无手术治疗；（8）预后情况：发病90 d通过门诊或电话随访获取患者改良Rankin评分（modified Rankin scale,mRS），90 d mRS评分≤2分为预后良好，90 d mRS评分＞2分为预后不良，6分为死亡。

1.2.2 rICH的定义及分型 rICH定义为静脉溶栓治疗后在无可视化缺血性损伤的脑区内出现单个或多个远离本次缺血性卒中责任病灶的出血性病变[5]。根据出血灶分布位置，可分为脑叶出血、基底核区出血、脑干出血、小脑出血等。根据多田公式估算出血量，并根据出血量及占位效应，分为rICH1型（小型或中型出血块，可存在轻度占位效应）和rICH2型（大型、融合型出血块，占位效应明显）[5]。根据出血灶为单个或2个及以上，分为孤立性出血和多灶性出血。

1.3 统计学处理 采用SPSS 23.0统计软件。符合正态分布的计量资料以表示，溶栓前后PLT比较采用配对t检验；不符合正态分布的计量资料以M（P25，P75）表示。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床严重程度及病因分型 25例患者溶栓前NIHSS评分中位数为 6（3，13）分，其中 9例溶栓前NIHSS评分≤3分，溶栓后24 h NIHSS评分中位数为14（3，25）分；18例患者溶栓 24 h内出现神经功能恶化，其中4例溶栓前NIHSS评分≤3分。溶栓至恶化的时间中位数为 60（50，240）min。TOAST病因分型：小动脉闭塞型10例，大动脉粥样硬化型9例，心源性脑栓塞6例。

2.2 溶栓治疗情况 25例患者均在发病4.5 h内接受rt-PA（德国勃林格殷格翰公司，规格：50 mg/支或20 mg/支）静脉溶栓治疗，6例患者按0.6 mg/kg rt-PA溶栓治疗，19例患者按0.9 mg/kg rt-PA溶栓治疗。25例患者中位 OTT 为 150（120，192.50）min，中位 DNT为 39（34.5，62）min。

2.3 实验室检查结果 （1）因本院高级卒中中心绿色通道设计为尽可能缩短DNT，将溶栓前凝血功能检测项目剔除Fib，故溶栓前血Fib数值缺如，复查CT发现rICH后第一时间测得的Fib＜2 g/L 6例，平均（2.28 ±0.59）g/L。（2）溶栓前 PLT 均＞100×109/L，为（164.96±43.54）×109/L；发现rICH后第一时间测得的PLT 为（152.13±43.23）×109/L（1例院外溶栓，资料缺失），其中2例PLT＜100×109/L，分别为95×109/L和92×109/L。溶栓后患者PLT低于溶栓前，差异有统计学意义（P＜0.01）。（3）溶栓前仅1例PT较本院正常PT上限值（13.9 s）延长0.6 s，发现rICH后第一时间测得的PT超过正常上限值者2例，分别为14.0和14.6 s。

2.4 影像学特征 仅3例rICH发生在溶栓前CT平扫所提示的颅内陈旧病灶。出血部位：脑叶出血11例（额叶3例、颞叶4例、枕叶3例、顶叶1例），基底核区出血6例，脑干出血4例，侧脑室旁出血3例，脑室出血1例。rICH1型出血9例，rICH2型出血15例，无法分型1例（脑室出血）；多灶性出血7例（6例位于脑叶），孤立性出血18例。出血量：除1例为脑室铸型出血，余24例出血量中位数为10（2，15）ml。25例患者中4例（2例死亡、1例自动出院、1例装有心脏起搏器）未能完成头颅MRI检查，余21例患者Fazekas评分中位数为 3（2，5）分。

2.5 治疗及转归 25例患者中，6例患者临床无明显加重，常规24 h复查发现rICH，鉴于临床无恶化，未予止血等对症治疗；余19例，1例出现头痛，18例出现神经功能恶化，复查头颅CT发现rICH，均予氨甲环酸针联合冷沉淀物10 U对症止血治疗，其中2例行外科手术治疗；25例患者中，2例住院期间死亡（非手术患者）；1例行手术治疗者自动出院于发病2周内死亡，1例手术治疗者90 d mRS评分5分；22例随访至90 d时，90 d mRS评分 0～2分 10例，3分 4例，4～5分8例，40.0%（10/25）的患者预后良好。

2.6 典型病例影像学资料分析 患者，女，87岁。因“突发左侧肢体无力30 min”到达急诊，溶栓前NIHSS评分 9 分，予 rt-PA 37.8 mg（0.9 mg/kg）溶栓治疗，DNT 35 min，OTT 65 min，溶栓后2 h出现意识不清，四肢活动少，格拉斯哥昏迷评分7分，经氨甲环酸、冷沉淀物等治疗后病情平稳。患者90 d mRS评分3分。患者溶栓治疗前后头颅CT平扫图像见图1。

图1 典型病例溶栓治疗前后头颅CT检查所见[a：溶栓前头颅CT平扫；b：溶栓后2 h复查头颅CT平扫，左侧基底核区出血；c：溶栓后24 h复查头颅CT平扫，右侧颞叶、基底核区低密度影为梗死灶（责任病灶），左侧基底核区出血，内可见液平；d：发病2周复查头颅CT平扫，右侧颞叶梗死后表现，左侧基底核区出血吸收好转]

3 讨论

近年来我国急性缺血性脑卒中患者溶栓治疗率逐年上升，但溶栓相关并发症的发生也日益多见，而颅内出血是其中最为严重的并发症，通常与不良结局相关。相比梗死灶内出血，rICH发病机制尚未明确，更难以被家属接受，容易造成医患纠纷，需要临床更为谨慎沟通和处理。

2017年1月至2021年8月本院高级卒中中心接受rt-PA静脉溶栓治疗的急性脑梗死患者1 229例，除去桥接动脉取栓后出血转化者，发生rICH 25例，发生率为2.0%，这与既往文献报道基本相似[8]。25例rICH患者年龄（74.4±11.4）岁，40.0%的患者年龄＞80岁，提示rICH以高龄患者更多见，可能与高龄患者更容易发生脑组织淀粉样变、白质疏松、既往多发缺血灶等因素有关[9]。

既往疾病史方面，高血压最为常见，其次是房颤和糖尿病，既往有明确脑梗死病史的患者仅4例，这与整体的卒中患者人群危险因素分布情况并无差异[10]。发病前6例患者有长期服用阿司匹林肠溶片史，虽然现有的指南并未将服用抗血小板药物列为静脉溶栓相对或绝对禁忌证中，但国内一项荟萃分析显示溶栓前抗血小板聚集用药史增加了溶栓后症状性颅内出血转化率（OR=1.67），但其对 rICH 的影响尚未知[11]，还需进一步研究。

既往研究显示，rICH的发生可导致临床症状明显加重[12]。本研究中，18例患者出现神经功能恶化，所有患者溶栓后24 h NIHSS评分中位数为14分，较溶栓前（6分）提高。此18例患者，溶栓至恶化的时间中位数为60（50，240）min，提示rICH多发生在溶栓后4 h内，尤其是最初1 h内，这与既往报道一致[13]。25例患者中位OTT为150 min，中位DNT为39 min，可见OTT、DNT并非影响rICH的关键因素。

TOAST病因分型：25例患者中，以小动脉闭塞型10例最为常见，其次是大动脉粥样硬化型9例，心源性脑栓塞6例。同时本研究中，9例患者溶栓前NIHSS评分≤3分，而发生rICH后，4例患者出现神经功能恶化。这提示临床医师，当临床怀疑小动脉病变或轻型卒中时，并非溶栓后出血转化就一定属于低风险，亦需谨慎谈话，王振等[14]的研究也得到相似的结论。

本研究发现rICH后第一时间测得的Fib＜2 g/L者6例，其中2例死亡，1例自动出院后在2周内死亡，提示溶栓后的低Fib可能与出血转化后的死亡发生高度相关。Vandelli等[15]研究发现低Fib组患者[＜2 g/L和（或）下降幅度≥25%]出血转化率（包括rICH）高于正常Fib组。提示溶栓后低纤维原蛋白血症可能与rICH的发生及预后不良密切相关。溶栓后患者PLT低于溶栓前。根据目前溶栓后出血转化专家共识，对于出现出血转化且合并PLT＜100×109/L的溶栓患者，建议输注血小板[16]，但限于临床实践中血小板难以获取，目前临床实践中多首选输注冷沉淀物补充Fib（提高至1.5 g/L以上）来救治rICH患者。

影像学特征方面，Drelon等[9]研究发现，近一半rICH发生于颅内既往陈旧病灶或新近发生的DWI高信号灶，但在本研究中，仅3例患者的出血部位位于溶栓前CT平扫所提示的陈旧病灶。分析其原因可能如下：（1）Drelon等研究采用的是前瞻性研究，溶栓前患者常规行头颅MRI，发现陈旧病灶及DWI高信号灶敏感性高于本研究所采用的普通CT；（2）即使是前瞻性研究，也有一半以上的rICH发生在陈旧病灶或新近DWI高信号灶之外，提示可能存在其他的发病机制，如脑微出血灶（cerebral microbleeds,CMBs），已有研究发现缺血事件发生后新出现的CMBs可能与rICH的发生有关，而与梗死灶内出血无关[17]。出血部位方面，脑叶出血最常见（11例），且多为多灶性脑出血，出血量大，容易导致预后不良，与文献报道一致[8，14]；其次是基底核区出血（6例）和脑干出血（4例）。25例患者中21例完成MRI检查的患者Fazekas分级中位数为3（2，5）分，提示该类患者白质疏松负担偏高，多个研究团队的研究均发现白质疏松的严重程度与发生rICH 的风险呈正相关[6，18]。

治疗转归方面：本研究中，18例患者出现神经功能恶化，2例患者行外科手术治疗（1例术后自动出院死亡，1例90 d mRs评分5分），保守治疗的16例患者中2例死亡，其余经内科治疗后病情趋于稳定。22例患者随访至90 d时，40.0%（10/25）的患者预后良好，结合既往研究提示rICH 90 d预后良好比例波动在34%～50%[8，19]。Chen 等[6]研究也发现 rICH 的发生与不良预后无直接相关性，提示尽管rICH容易导致患者早期神经功能恶化，但积极的补救治疗仍可改善该类患者的最终临床转归。

本研究为单中心回顾性研究，可能存在一些偏倚和数据丢失，同时样本量仍较小，没有设对照组，尚需进一步行多中心大样本关于rICH的临床病例-对照研究或队列研究来明确上述高危因素和预后影响因素。

综上所述，rICH并不常见，但可造成早期神经功能恶化，多见于高龄患者，而且小动脉闭塞者发生rICH也不少见；rICH以脑叶出血最为常见，且容易出现多灶性出血。溶栓后低纤维蛋白原血症可能与不良预后有关，早期积极的止血对症治疗有助于改善rICH患者的临床转归。