张益琴 乔晓雪 王馨 林群博 施秀玲 肖莉

卡瑞利珠单抗（camrelizumab）是一种高亲和力、人源化抗PD-1 的IgG4 单克隆抗体，其通过阻断PD-1 受体与PD-L1 和PD-L2 的相互作用，激活T 细胞产生持续的抗肿瘤免疫反应[1-2]。卡瑞利珠单抗在多种实体肿瘤包括B 细胞淋巴瘤、食管癌、胃和胃-食管交界癌、肝细胞癌、鼻咽癌和非小细胞肺癌等取得显著的临床疗效[2]。卡瑞利珠单抗的反应性毛细血管增生症（reactive cutaneous capillary endothelial proliferation，RCCEP）主要发生在皮肤，内脏和其它黏膜组织中较罕见。其它PD-1 抗体（如纳武利尤单抗和帕博利珠单抗）也有2.4% 的RCCEP 发生率[3]，而卡瑞利珠单抗RCCEP 发生率显著高于其它PD-1 抗体[4]。

RCCEP 是卡瑞利珠单抗一种可逆的高度特定的脱靶效应，终止治疗后RCCEP 可自发消退。RCCEP主要发生在在头部、面部和躯干的皮肤表面，分为5种形态类型：“红色痣状”、“珍珠状”、“桑椹状”、“斑片状”和“肿瘤样”，其中“红痣样”和“珍珠样”最常见[5]。随着卡瑞利珠单抗持续应用，RCCEP 结节数量增多并范围扩大。RCCEP 易破裂、出血、感染并伴皮肤瘙痒，因此给患者带来极大的不适感而影响其生存质量。RCCEP 对糖皮质激素治疗不敏感，对局部抗生素软膏和激光等治疗方法疗效有限且易于复发。

卡瑞利珠单抗诱发RCCEP 的机制可能是其通过调节血管受体，如：血管内皮细胞生长因子受体2（vascular endothelial growth factor receptor 2，VEGFR2）和卷曲类受体5，刺激血管新生而导致血管瘤[2，6-7]。基于这个潜在机制，作为VEGFR-2 受体的拮抗剂-阿帕替尼可能具有潜在治疗RCCEP 的疗效[8]。本研究通过回顾性分析低剂量阿帕替尼治疗卡瑞利珠单抗诱发RCCEP 的疗效和安全性，以探索一种有效安全的RCCEP 支持治疗方案。同时对比分析不同抗血管生成药物联合卡瑞利珠单抗的RCCEP 发生率，提示阿帕替尼具有降低RCCEP 发生率的潜在优势。

1 材料与方法

1.1 临床资料

回顾性分析厦门大学附属中山医院2020年3月至2021年9月收治的晚期或者转移性Ⅳ期实体肿瘤患者（包括非小细胞肺癌、结直肠癌、胃癌、食管癌和肝癌），纳入标准：1）年龄18～85 岁；2）东部肿瘤合作小组（ECOG）状态评分为0～2 分；3）组织病理明确；4）具有正常的器官功能。排除标准：1）之前即已存在的血管瘤；2）自身免疫疾病；3）长期应用糖皮质激素；4）治疗前两周使用广谱抗生素。依据上述标准，共纳入患者140 例。患者及家属均签署治疗方案知情同意书。

1.2 2 方法

1.2.1 治疗方案 卡瑞利珠单抗静脉给药，第1 天使用200 mg，每2 周重复一次，直到无法耐受的不良事件或疾病进展。卡瑞利珠单抗联合不同抗血管生成药物的治疗方案：贝伐珠单抗5 mg/kg 静脉注射，每2 周重复一次；安罗替尼12 mg 连续口服2 周，停药1 周；呋喹替尼5 mg 连续口服3 周，停药1 周；瑞戈非尼160 mg 连续口服3 周，停药1 周；阿帕替尼250 mg持续口服。

1.2.2 RCCEP 及其它不良事件的诊断和评估分级所有治疗相关不良事件依据通用术语标准（CTCAE5.0版）进行评估分级。RCCEP 分级标准为1 级：单个最大直径≤10 mm，伴或不伴破溃出血；2 级：单个最大直径＞10 mm，伴或不伴破溃出血；3 级：多发，可并发皮肤感染，可能需要住院治疗；4 级：多发，威胁生命；5 级：引起死亡[5，9]。

1.3 统计学分析

采用SPSS24.0 软件进行统计学分析，采用Graphpad 7.0 软件进行作图。多组间比较采用Kruskal-Wallis 检验，两组间比较使用x2检验。描述性分析使用定性数字变量以平均值和范围表示。P＜0.05 为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 真实世界卡瑞利珠单抗联合不同抗血管生成药物的RCCEP 发生率

目前临床广泛应用的抗血管生成药物作用机制不同，包括VEGF 抑制剂如贝伐珠单抗和阿柏西普；VEGFR 抑制剂包括大分子单抗如雷莫芦单抗和小分子酪氨酸激酶抑制剂如：阿帕替尼、安罗替尼、瑞戈非尼、呋喹替尼、阿西替尼、仑伐替尼、索拉非尼和舒尼替尼等。为进一步明确不同抗血管生成药物联合卡瑞利珠单抗治疗RCCEP 发生率的差异，本研究纳入包括卡瑞利珠单抗联合贝伐珠单抗治疗组30 例患者，安罗替尼联合组22 例患者，呋喹替尼联合组21 例患者，瑞戈非尼联合组17 例患者，阿帕替尼联合组50例患者。纳入140 例患者均为转移性Ⅳ期实体瘤患者，中位平均年龄55 岁，男性44 例，女性96 例；ECOG 评分0～1 分患者88 例，2 分为52 例；非小细胞肺癌患者46 例，结直肠癌48 例，胃癌20 例，食管癌11 例，肝癌15 例；转移灶累及器官1～2 个为60 例，≥3 个为80 例；既往系统治疗线数为1 线的患者有2 例，2 线为29 例，≥3 线为109 例（表1）。

表1 卡瑞利珠单抗联合不同类型抗血管生成药物治疗的患者临床特征 n（%）

结果显示贝伐珠单抗联合组RCCEP G1-2（Grade）级的发生率为83.3%，G3～4 级发生率为10.0%，所有级别发生率为93.3%；安罗替尼联合组G1～2 级的发生率为68.2%，G3～4 级发生率为4.5%，所有级别发生率为72.7%；呋喹替尼联合组G1～2 级的发生率为43.8%，G3～4 级发生率为4.8%，所有级别发生率为47.6%；瑞戈非尼联合组G1～2 级的发生率为64.7%，G3～4 级发生率为5.9%，所有级别发生率为70.6%；阿帕替尼联合组G1～2 级的发生率为14.0%，G3～4 级发生率为0，所有级别发生率为14.0%（图1，表2）。不同方案组RCCEP 总体发生率的差异具有统计学意义（P＜0.000 1），而不同方案组与阿帕替尼组两两比较也具有统计学意义：贝伐珠单抗组vs.阿帕替尼组（P＜0.000 1）；安罗替尼组vs.阿帕替尼组（P＜0.000 1）；呋喹替尼组vs.阿帕替尼组（P=0.005）；瑞戈非尼组vs.阿帕替尼组（P＜0.000 1）（图2）。上述数据分析表明，基于抗血管药物的作用机制不同，其与卡瑞利珠单抗联合治疗的过程中，发挥治疗疗效同时可不同程度地降低卡瑞利珠单抗诱发的RCCEP 发生率，其中阿帕替尼组RCCEP 发生率较低。

图1 卡瑞利珠单抗联合不同类型抗血管生成药物治疗实体肿瘤的RCCEP 发生率

图2 卡瑞利珠单抗联合不同类型抗血管生成药物治疗实体肿瘤的RCCEP 总体发生率

表2 卡瑞利珠单抗联合不同类型抗血管生成药物的RCCEP 发生率 n（%）

2.2 不同剂量阿帕替尼治疗卡瑞利珠单抗诱发RCCEP 的疗效分析

上述结果显示阿帕替尼相比其它抗血管生成药物联合卡瑞利珠单抗的RCCEP 发生率更低，进一步分析阿帕替尼治疗卡瑞利珠单抗RCCEP 的剂量、疗效和安全性。本研究分析卡瑞利珠单抗单药治疗Ⅳ期实体肿瘤诱发RCCEP 的患者50 例（包括非鳞非小细胞肺癌前序一线诱导治疗后的单药维持阶段17 例，肝细胞癌二线单药治疗10 例，食管鳞癌二线单药治疗12 例，高度微卫星不稳定/错配修复蛋白缺失型胃癌5 例及结直肠癌6 例）。其中42 例RCCEP 患者接受了250 mg 阿帕替尼治疗，8 例RCCEP 患者接受了125 mg 阿帕替尼治疗（表3）。

表3 不同剂量阿帕替尼治疗RCCEP 的患者临床特征 n（%）

250 mg 阿帕替尼治疗RCCEP 的疗效：39 例患者完全缓解，1 例初始G3 级患者治疗后缓解为G1 级，1 例初始G2 级患者治疗后缓解为G1 级，仅1 例患者G1 级无消退，但是皮疹直径显著缩小（直径8 mm缩小为2 mm），完全缓解率为92.8%，部分缓解率为2.4%，总有效率为97.6%，平均起效时间为2～6 天（图3）。125 mg 阿帕替尼治疗疗效：6 例初始G1 级治疗后完全缓解，1 例初始G2 级治疗后缓解为G1 级，1 例初始G1 级治疗后未消退，但是皮疹直径显著缩小（直径9 mm 缩小为4 mm），完全缓解率为75%，部分缓解率为12.5%，总有效率为87.5%，平均起效时间3～7 天（图4）。

图3 阿帕替尼250 mg 治疗RCCEP 的疗效分析

图4 阿帕替尼125mg 治疗RCCEP 的疗效分析

2.3 不同剂量阿帕替尼治疗卡瑞利珠单抗诱发RCCEP 的安全性分析

分析250 mg 和125 mg 阿帕替尼治疗RCCEP相关不良事件，结果显示125 mg 阿帕替尼组的治疗相关不良事件发生率显著低于250 mg 阿帕替尼组。主要不良事件表现为继发性高血压（最常见）、疲乏、蛋白尿、手足综合征、声音嘶哑、口腔黏膜炎、食欲减退、腹泻、白细胞减少、血小板减少、贫血等，多为G1 级，少数为G2 级，两个剂量组均未出现≥G3 的不良事件，所有不良事件经过内科对症处理均能缓解（表4）。

表4 不同低剂量阿帕替尼治疗相关的不良反应 n（%）

3 讨论

RCCEP 是卡瑞利珠单抗的发病率最高的不良事件。RCCEP 在发病机制、形态学表现、病理特征、治疗结果和预后缓解方式等方面均不同于普通的血管瘤[3]。既往研究表明部分比例的患者因RCCEP 需要治疗，包括激光治疗（12.4%）、手术切除（9.7%）、止血治疗（6.2%）、局部激素治疗（4.1%）、全身抗生素治疗（1.4%）和冷冻治疗（1%）等[2]。RCCEP 在卡瑞利珠单抗治疗后平均2～4 周出现，中位持续时间为5.6 个月，自行缓解的患者会在持续使用卡瑞利珠单抗1.6 个月后再度复发。少数患者口腔黏膜、牙龈、鼻黏膜和眼睑结膜存在病变，而气管或消化道黏膜未观察到RCCEP 病变。RCCEP 是一个卡瑞利珠单抗潜在的临床疗效预测指标，在肝癌患者中与客观有效率、无进展生存期和总生存期呈正相关[4]。

卡瑞利珠单抗诱发RCCEP 的具体机制尚不明确，可能包括：1）卡瑞利珠单抗作为人血管内皮细胞激动剂介导VEGF 与VEGFR-2 异常结合，通过血管内皮细胞活化发展为血管瘤[5]；2）激活CD4+T 细胞，从而增加Th2 细胞释放因子白介素-4，刺激CD163+M2 巨噬细胞分化，然后通过释放VEGF-A 促进血管再生[6]；3）靶向皮肤中表达PD-1 的细胞，而PD-1 又可能通过趋化因子释放产生VEGF，这是毛细血管内皮细胞良性增殖的结果[10]。卡瑞利珠单抗诱发免疫反应的重新激活可能破坏促血管生成因子和抗血管生成因子之间的动态平衡，从而导致皮肤毛细血管内皮细胞的增殖，尤其是VEGFA/VEGFR-2 信号通路可能参与RCCEP的发病机制[7]。

卡瑞利珠单抗单药治疗诱发RCCEP 发生率在67%～97%[11-12]，而在其联合化疗[13]或者抗血管生成药物后RCCEP 发生率显著降低[14]，16 例结直肠癌患者使用瑞戈非尼或呋喹替尼联合卡瑞利珠单抗的总体RCCEP 发生率为81.3%，而卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗多种实体肿瘤的RCCEP 发生率仅为12%～30%[14-17]。本研究首次对比分析了140 例Ⅳ期实体肿瘤患者真实世界使用机制不同的抗血管生成药物与卡瑞利珠单抗联合治疗诱发RCCEP 的发生率，结果显示抗血管生成药物均可降低RCCEP 发生率，然而以阿帕替尼降低RCCEP 发生率最为显著。这可能与其抗血管作用靶点不同有关，如阿帕替尼主要作用于VEGFR2；安罗替尼主要作用于VEGFR、FGFR 和FDGFR；贝伐单抗主要作用于VEGF；呋喹替尼主要作用于VEGFR1-3；瑞戈非尼主要作用于VEGFR1-3，TIE-2、RAF-1、BRAF、BRAFV600E、KIT、RET、PDGFR和FGFR 等。

目前尚缺乏临床研究探索阿帕替尼作为一种挽救性疗法治疗RCCEP 的相关剂量、疗效和安全性。既往仅有病例报道非小细胞肺癌患者卡瑞利珠单抗单药诱发RCCEP 的4 例患者，经过250 mg 阿帕替尼治疗获得快速缓解[15]。本研究观察不同低剂量阿帕替尼治疗卡瑞利珠单抗单抗诱发RCCEP 的疗效和安全性，结果显示250 mg 和125 mg 阿帕替尼均能短期内起效，且RCCEP 结节消失后而不反复且不留下明显疤痕。125 mg 阿帕替尼组治疗相关不良事件的发生率低于250 mg 阿帕替尼组。两组主要治疗相关不良事件多为G1 级，少数为G2 级，均未出现≥G3 的治疗相关不良事件。250 mg 阿帕替尼可能为RCCEP 疗效更优的剂量，但对于一般状况和耐受性较差的患者选择125 mg 阿帕替尼治疗RCCEP 也是一个良好的替代选择，仍需要进一步前瞻性研究扩大样本量验证。

综上所述，本回顾性研究揭示阿帕替尼较其它抗血管生成药物更显著降低卡瑞利珠单抗的RCCEP 发生率，低剂量阿帕替尼在真实世界中能够兼顾安全性和疗效而有效地缓解卡瑞利珠单抗诱发的RCCEP，快速恢复RCCEP 给患者带来的生存质量下降。基于回顾性研究的局限性，未来应扩大样本进行前瞻性随机对照临床研究进一步评估不同剂量组阿帕替尼治疗卡瑞利珠单抗诱发RCCEP 的疗效和安全性。