吴珺玮 张俊

2021年第七次全国人口普查结果显示，中国60岁及以上人口占比18.7%，人口老龄化趋势日益明显，与此平行增长的还有恶性肿瘤发病率和死亡率。2015年中国癌症统计结果显示60～75 岁是死亡率排名前5 位肿瘤（肺、胃、肝、食管、结直肠癌）的高发年龄段[1]，此趋势与国外数据一致。美国SEER 数据库显示70 岁以上人群占整个癌症人群的42%[2]。如何为老年肿瘤患者制定合适的抗肿瘤方案，避免因过度治疗或治疗不足而损害老年肿瘤患者的生存，是该领域研究的热点。本文就老年肿瘤评估与决策新体系的建设进行综述。

1 癌症和衰老

癌症和衰老具有一定的共性，细胞损伤的时间依赖性积累被认为是衰老的原因。根据衰老的9 大特征（图1）[3]和癌症的10 大特征（图2）[4]中可以发现癌症和衰老的共同机制包括基因组不稳定性、细胞能量异常、细胞间通讯改变和细胞衰老。而细胞衰老可由多种应激因素诱发包括：组织损伤、DNA 损伤、致癌基因激活和端粒功能障碍。细胞衰老同时发挥抗癌和致癌作用，其既可以抑制转化的癌前细胞，也可以通过细胞自主和非自主途径促进肿瘤生长。此外构成衰老标志的部分细胞过程同时也是肿瘤共有的。Purohit 等[5]发现19 种与宫颈癌相关的血清蛋白中有10种蛋白与衰老密切相关，结合这些衰老蛋白表达的高低与患者生存数据分析发现，衰老相关蛋白表达低者生存率越高。同样，接受放化疗过程中这些衰老细胞分泌的相关蛋白表达降低，患者生存率也随之升高。图 2 肿瘤的10 大特征[4]

图1 衰老的9 大特征[3]

2 老年肿瘤的若干特点

2.1 伴随疾病

多数老年肿瘤患者合并其他慢性疾病。Cho 等[6]发现80%的老年肿瘤患者合并心脏病、中风或慢性呼吸道疾病等至少一种疾病，50%者合并两种以上。不同肿瘤的合并疾病发生率存在差异，如肺癌和结直肠癌患者合并慢性疾病比例高于乳腺癌或前列腺癌（52.9%、40.7%vs.32.2%、 30.5%）[7]。这种差异可能与吸烟、不良生活习惯等有关。伴随疾病也直接影响老年肿瘤患者对治疗的耐受性。Gross 等[8]大数据分析显示Ⅰ期老年肠癌患者无伴随疾病者5年生存率为78%，2 种以上伴随疾病者则为50%。有时患者本身并不罹患某种确切疾病，但随着年龄增长各种隐匿因素影响了多个器官功能，进而导致多脏器功能不全的累积效应（即“衰老症候群”），包括：听力下降，尿失禁，骨质疏松，抑郁和跌倒等。这使老年患者难以耐受外来打击。60.3%的老年肿瘤患者报告了至少一项衰老症候群症状，而该比例在非肿瘤老年者中仅占53.2%（P＜0.001）[9]。

2.2 多重用药

伴随疾病和衰老症候群的结局是多重用药。世界卫生组织（WHO）针对多重用药的表述是指同时使用多种药物。目前常用定义是合并5 种及以上的用药。Nightingal 等[10]报道合并5～10 种用药的老年肿瘤患者占比40%，合并10 种以上占38%。老年肿瘤患者平均合并用药数量达9.2 种，其中存在不合理用药的占比21%。由此可见多重用药一方面非常普遍，另一方面基于单纯药物数量的描述并不足以评估其用药的合理性。故而需要引入更多的评估工具。Whitman 等[11]进行了老年肿瘤合并多重用药的处方筛查及干预的探索性研究，该研究就3 种老年药物评估工具：医生正确治疗筛查工具（screening tool to alert doctors to right treatment，START）/老年人不适当处方筛查工具（screening tool of older persons’ prescriptions，STOPP）、药物适宜指数（medication appropriateness index，MAI）、老年人不适当用药健康数据和信息（healthcare effectiveness data and information setdrugs to avoid in the elderly，HEDISDAE）较单纯的比尔斯（Beers）标准是否更能甄别不合理用药，并将临床药师作为主导的老年肿瘤评估是否可行进行了讨论，获得的结果是肯定的。

2.3 虚弱状态

老年患者的另一特点是虚弱，目前多以其生理表型评价进行评价包括：非故意的体重丢失、乏力、慢步速、活动水平下降、体弱（3 个或以上者符合虚弱）。符合虚弱定义的老年肿瘤患者，难以从积极的抗肿瘤治疗中获益[12]。有报道表明虚弱是结直肠癌患者预后不良的独立危险因素[13]。国际衰弱和肌肉减少症研究会（ICFSR）指南建议对所有老年患者进行虚弱筛查，但需合适有效的工具及临床证据。对虚弱的干预，建议以多维度综合性的体育锻炼进行干预而非药物。未来可探索更多临床量表或评估工具用于甄别虚弱状态。如合理设计适合老年肿瘤患者的身体锻炼计划，通过对抗虚弱状态而改善结局。

2.4 认知障碍

认知及神经功能障碍同样是重要问题。SEER 数据库显示4%～7%的老年患者存在不同程度的认知障碍，且被认为是低估的[14]。有研究发现，1/3 的老年肿瘤患者在抗肿瘤治疗前已存在认知感觉障碍[15]。痴呆的症状与老年肿瘤患者较高的死亡率相关，并影响化疗毒性的出现[16]。认知评估的一个重要组成部分是决策能力的评价。已有多个认知筛查工具用于临床，如简易认知评估量表，包括 3 个项目的回忆和画钟测试，所需培训成本最少，已较广泛用于老年肿瘤门诊 。另有简易精神状态检查（minimum mental state examination，MMSE）和布莱斯德定向-记忆-注意力量表也是较常用的多维认知筛查工具[17]。已证明MMSE 异常与化疗毒性风险相关。尽管目前尚缺乏标准化的指南来评估老年患者对肿瘤治疗的决策能力，但推荐使用结构化问题进行简易评估。

3 衰老评估及其对治疗决策的影响

3.1 衰老的评估

美国东部肿瘤协作组（ECOG）评分尚难充分满足老年人体力状态的评估要求，需综合其他老年肿瘤患者特点进行更全方位的评估。卡罗莱纳虚弱指数（Carolina frailty index，CFI）是一种可独立预测老年肿瘤患者全因死亡率的量表[18]。也有评估工具将老年肿瘤患者分层为适合治疗、易受打击、脆弱、重病四分法，虽未获广泛认可，但其在1年死亡率和6 个月内非计划入院率的预测上表现良好[19]。

目前综合老年评估量表（comprehensive geriatric assessment，CGA）运用相对广泛、循证依据较充分，该评估量表将老年肿瘤患者分为：1）适合治疗组：可接受常规年龄组的相同治疗；2）脆弱组：并发疾病多、器官功能弱，化疗获益存争议，治疗需偏缓和；3）易损组：需积极评估，予以个体化的干预和减量化疗剂量。因CGA 操作费时且需经培训，故临床应用有限[20]。基于此后续相继开发了用于初筛相对简便的多种量表，均各有侧重。Delphi 共识罗列了各评估量表的主要优势并在2018 版的美国临床肿瘤学会（ASCO）老年肿瘤中进行了推荐[21]。

3.2 基于衰老评估的干预

老年肿瘤患者的精准决策依赖于肿瘤和衰老两方面的评估。一项Meta 分析显示有28% 的老年患者修改了最初的癌症治疗计划，下调了治疗强度[22]。完善的评估可改善治疗结局，如Mohile 等[23]揭示CGA 可改善老年肿瘤患者的医患沟通且提高患者和看护者的满意度。另一项针对70 岁以上老年肿瘤患者的随机对照研究验证了老年评估体系在治疗决策和生存质量上的价值。数据显示接受评估干预的肿瘤患者有更高的生存质量，在生存6 个月以上患者中尤为凸显。这些患者在3 个月的干预后得分是-2.78分，而对照组为-9.75 分[24]。另一项70 岁以上Ⅳ期肺癌研究中，患者随机纳入评估干预组（评估为适宜治疗者接受卡铂为主的双药联合方案，易损治疗者接受多西他赛单药，脆弱者接受最佳支持治疗）和对照组（ECOG 评分≤1 分，年龄≤75 岁接受卡铂为主的双药联合方案，ECOG 评分2 分且年龄＞75 岁则接受多西他赛单药）。结果显示，两组间总生存期接近，干预组中脆弱患者仅接受最佳支持治疗，其治疗相关不良反应（treatment-related adverse events，TRAEs ）的发生率更少（干预组4.8%vs.对照组11.8%，P=0.007）[25]。2020年ASCO年会报道，老年评估减少了3～5 级不良事件（干预组50%vs.对照组71%）和TRAE 风险0.74（95%CI：0.63～0.87；P=0.000 2），特别是非血液性毒性减轻。在生存优势上两者无显著性差异（干预组75%vs.对照组71%）[26]。此外，多学科团队组成的肿瘤综合评估可影响老年肿瘤治疗决策[27]。

虽然，目前老年肿瘤评估在不断推广和完善，但随着新药的临床前开发和应用，肿瘤的药物治疗模式正在发生极大的变化，原本的评估体系可能无法满足目前临床需求，针对老年肿瘤特殊特点，结合新型药物的不良反应谱，开发新的评估量表和预测模型也是势在必行。

老年肿瘤指南尚存在诸多不足，针对老年肿瘤患者应鼓励开展更多临床研究。由于缺乏接受其他系统疗法（诸如免疫治疗、靶向治疗）的老年人评估的可靠数据，指南主要集中在接受化疗者[26]。Welaya 等[28]发现高损伤率（75%患者有≥1 个损伤）合并工具性日常生活活动（instrumental activities of daily living，IADL）者会接受更少周期的免疫治疗（中位2 个周期vs.7 个周期，P=0.02）。另外，指南并未明确评估干预的频率。指南虽罗列各项评估量表测试范围，但并未明确具体实施人员和细化措施，均需更多临床研证据的支持和补充。

4 老年肿瘤的临床研究

总生存期和无进展生存期等是肿瘤学研究的常用主要终点。但对老年肿瘤这一特殊群体，则需把生理功能状态、认知能力和生活质量放在更优先位置[29]。老年患者已达到了一定生命长度，是否需要继续一味追求生命长度是个值得探讨的伦理问题，但追求一定的生存质量和保持理想的器官功能状态确实是重要的。故目前有更多的老年肿瘤研究开始纳入肿瘤评估和患者报告结局作为观察指标。如FOCUS2 研究纳入临床获益、耐受度、生存质量、患者价值、总体治疗作用（the overall treatment utility，OTU）这些新型指标来探讨老年结直肠癌的化疗获益度。较好的总体治疗作用意味着无临床或影像学的疾病进展且无明显治疗相关不良反应；中等指的是虽有疾病进展但无明显治疗相关不良反应或无疾病进展但有治疗相关不良反应；差则是疾病进展合并治疗相关不良反应。好的OTU 和无进展生存期及总生存期的改善密切相关。该研究揭示在5-FU 或卡培他滨的基础上联合奥沙利铂虽增加应答率（response rate，RR）（RR：35%vs.13%；P≤0.000 1），但并未改善无进展生存期和总生存期，且增加不良反应，影响生存质量[30]。在后续以进展期老年胃癌患者为主要研究人群的321GO 研究和GO2 研究中即将OTU 作为主要观察终点[31-32]。由此可见在未来的老年肿瘤临床研究中将会纳入更多的多维观察指标如OUT、治疗失败时间、患者报告不良反应、生活治疗、治疗价值问卷等作为主要的观察终点。

目前肿瘤治疗的循征学依据主要来源于75 岁以下人群随机对照实验。针对老年患者的研究数据有限。老年肿瘤临床研究的困境和未来方向包括：1）老年特色的研究设计（非常规设计、适应性设计、前瞻性队列设计、上市后监察队列、嵌入式设计）；2）合理的观察终点；3）放宽入组标准（功能状态或生理年龄替代体力状态，多种伴发疾病的评估，多学科参与）；4）明确障碍（避免以一概全、选择专业的中心开展研究、发展多维度订制式的设计）；5）设计务实的研究（簇状随机化研究、拓展社区实践）；6）利用真实世界的数据（关联肿瘤及老年数据）[33]。目前老年肿瘤临床研究的优质数据还相对匮乏，相信随着该人群数量的日益增加和临床对这一问题的重视与探索，目前的困境和短板格局将被打破和填补。

5 新型冠状病毒疫情期间的老年肿瘤治疗对策

值得注意的是在新型冠状病毒（COVID-19）疫情之下，老年肿瘤患者也经受着严峻考验。从中国武汉市最初报道的数据显示癌症患者更易感染新冠，是普通人群的两倍（癌症患者感染率0.79%，普通人群感染率0.37%），且重症居多，特别是老年肿瘤合并新冠，重症率和死亡率均高于普通人群（39%vs.8%，P=0.000 3），如果14 天内接受过化疗者其进入ICU 风险比也会增加（HR=4.1）[34]。Kuderer 等[35]一项大队列研究显示ECOG 评分≥2 分者，肿瘤活动与高死亡率相关。另一项针对800 例肿瘤合并新冠患者研究显示的这部分人群的30 天内死亡率高达28%，高龄（OR=9.45）、男性（OR=1.67）、有高血压病史（OR=1.95）和心脏病史（OR=2.32）均是独立危险因素，其中高龄最为显著[36]。上述数据揭示老年肿瘤患者一旦感染新冠，其预后通常不佳。故而在部分欧洲、北美和拉丁美洲等国家和地区，一些肿瘤治疗中心对于入院患者新冠病毒的筛查是相当严格，以确保院内脆弱的肿瘤患者避免新冠感染。另一方面的严峻考验来自于新冠早期的爆发性感染，激增的感染人数导致部分国家和地区将肿瘤中心用于收治新冠患者，而肿瘤患者则通过远程和电话随访进行治疗管理。这也导致在新冠疫情爆发早期有部分肿瘤患者特别是老年体弱患者延误诊断及治疗时机，导致疾病进展甚而死亡；此外疫情还导致肿瘤患者无法在规定的时间窗内到医院进行访视，同时导致部分临床研究中断[37]。

为此美国国立卫生研究院（NIH）对于疫情期间系统性抗肿瘤治疗也作出了相关推荐。如将Her-2 阳性乳腺癌的术后辅助治疗从12 个月缩减至6 个月，新辅助治疗方案中建议使用抗Her-2 单药，省去化疗，对于转移性乳腺癌则建议将静脉紫杉醇方案替换为口服卡培他滨方案等[38]。以上各种措施在一定程度上保证了在减少访视和来院的大背景下，肿瘤患者的抗肿瘤治疗能正常进行，且不损伤生存。随着互联网医疗的拓展和完善，远程医疗在疫情期间为老年肿瘤患者诊治带来了便利，在一项涉及43 个国家，1 400 名心脏科医师和肿瘤科医师的调研发现在疫情的早期流行阶段（2020年3月～4月）远程医疗的增长尤为明显，从3月的82%增长至4月91.5%[39]。在不久的将来，虚拟诊所可为肿瘤特别是老年肿瘤患者提供“面对面”的访视，满足患者个体化的诊疗需求。

6 结语与展望

老年肿瘤患者是一个不断增长的群体，有着独特的需求和挑战。

衰老和肿瘤之间有着复杂的关系。老年肿瘤具有自己的独特性：伴随疾病多、多重用药多、衰老症候群、虚弱、认知障碍等。对于老年筛查和老年评估可以帮助预测大多数肿瘤治疗相关不良事件的风险。老年评估会影响治疗决策并改善与老年人的沟通以及他们对治疗的满意度，改善肿瘤的预后。多项开展中的大样本、多中心的研究正在着力于明确以老年评估为指导的管理的效果。并引入除生存时间之外的观察终点指标。

优化老年人纳入临床研究的标准，促进新的试验设计，纳入对老年人重要的观察终点，对改善老年肿瘤患者预后有着积极的作用也是未来努力的方向和趋势。对于老年肿瘤患者适当利用远程医疗服务，开展优质高效的互联网医疗，无论在疫情期时代还是后疫情时代必将成为临床医生的一项有效沟通手段。

结合老年肿瘤特点探索新型衰老相关癌症预后及预测标记物,开发和完善符合目前肿瘤治疗现状的新型老年评估体系、积极推动和优化针对老年肿瘤患者的临床研究可能是后续老年肿瘤发展的方向。