刘晓 姜萌 王秋 李骏驰 余韬 吴晓梅

摘要：目的 运用数据挖掘技术探究中药治疗宫颈高危型人乳头瘤病毒（High-risk human papilloma virus，HR-HPV）感染的用药规律。方法 检索中国知网、万方、维普、超星、CBM等数据库中治疗宫颈HR-HPV感染的方剂，并按照纳入、排除标准进行数据筛选，运用古今医案云平台进行数据分析。结果 共计纳入169首方剂，共涉及中药194种，总计中药频次1866次，使用频次最高的前24味药物功效以清热药、补虚药为主，性味以寒性药和甘味药为多，归经以脾经、胃经、肺经、肝经为主，关联规则分析展示出支持度≥0.24、置信度≥0.8的高频中药组合14条，通过聚类挖掘得到3首新方;二者均以健脾利湿、清热解毒为主要治法。结论 治疗宫颈HR-HPV感染方剂组方以扶正祛邪为基本原则，用药以健脾祛湿、清热解毒为主，以提高机体免疫力，使患者正复邪退。

关键词：数据挖掘;宫颈高危型人乳头瘤病毒感染;中药;用药规律

中图分类号：R752.9   文献标志码：A   文章编号：1007-2349（2022）05-0032-05

宫颈癌在全球女性恶性肿瘤发病率中排第2位，且近几年有年轻化的趋势，成为严重威胁女性健康的疾病之一[1]。人乳头瘤病毒现已知亚型有100多种，分为低危型、高危型[2-3]。HR-HPV感染后可依靠自身免疫力将病毒清除，一般需要8～10个月，但仍有约10～15%的35岁以上感染HR-HPV妇女由于其自身或病毒特质不能清除病毒，导致持续感染[4]。现已证实HR-HPV持续感染是引起宫颈癌的主要原因[5]，故预防及治疗HR-HPV感染成为预防宫颈癌发生的重要手段。但现在尚无明确治疗HPV感染的特效藥物。

目前中药治疗宫颈HPV感染已取得一定进展，许多研究结果[6]表明宫颈HR-HPV感染患者采用中药或中药联合西药治疗，较单用西药治疗者的HPV转阴率明显升高，疗效更为显著。通过检索文献，发现国内外对宫颈HR-HPV感染的中药用药规律的相关研究鲜有报道，故本研究拟对宫颈HR-HPV感染的用药规律进行系统的梳理和总结。

1 资料与方法

1.1 资料来源 以“人乳头瘤病毒/hpv”+“中医/中药/中西医结合”为关键词，检索知网、万方、维普、超星、国研、读秀学术、CBM等8个中文数据库获取从建库至2021年8月的相关文献。

1.2 纳入和排除标准

1.2.1 纳入标准 （1）文献中明确诊断为宫颈HR-HPV感染并以中药内服为治疗手段者。（2）文献中中药治疗宫颈HR-HPV感染结局判定有效者（P<0.05）。（3）重复发表的文章或相同的处方，只纳入年限最早的文献。（4）方剂信息完善，方药组成完整者。

1.2.2 排除标准 （1）文献中诊断为非宫颈HR-HPV感染者。（2）文献中临床判定治疗无效者（P>0.05）。（3）以西药为主、中成药为主的疗效观察的文献。（4）单纯动物实验、综述、个案、名医经验、经验理论探讨的文献。（5）无法获取原文的文献。（6）方药信息缺失，方药组成重复，外用中药者。

1.3 数据录入与分析 数据库的建立：制定数据提取表格，并建立原始资料数据库。全程采用双人录入法[7]，根据上述相关标准提取来源文献名、方剂名称、方剂组成以及药味个数等信息并校对，确保数据录入准确，若出现两人录入不一致，对照原文核实并修改。

数据预处理：由于数据来源于不同的时间与空间，故在中药名的表达上存在差异，为便于数据统计分析，根据2020版《中华人民共和国药典》[8]以及中国中医药出版社的“十三五”规划教材《中药学》[9]进行中药名规范，如将“龙胆草”统一为“龙胆”，“露蜂房”统一为“蜂房”，“双花”统一为“金银花”等。

数据分析：数据分析软件是由中国中医科学院中医药信息研究所提供的“古今医案云平台（V2.3.8）软件”（以下简称“古今医案软件”），通过古今医案软件提供的相关统计分析及关联规则算法进行数据分析。其中支持度为包含药材A、B的方剂数量占全部方剂数量的比值[10]。置信度为包含药材A、B的方剂数量与所有含药材A的方剂数量的比值[11]。提升度为包含药材A、B的方剂数量与所有含药材B的方剂数量的比值，体现了药材A对药材B在方剂中出现概率的提升能力[12]。所以同时考虑这三项指标，能更好地挖掘常用药物组合和用药规律。

2 结果

通过检索及筛选后，共获得相关文献169篇，涉及处方共169首，处方为经方、自拟方，中药剂型为中药汤剂、散剂、配方颗粒和院内制剂。

2.1 高频药物使用分布 统计结果示：共涉及中药194种，中药频次总计1866次。使用频次≥23的药物分别为白术、甘草、黄芪、黄柏、薏苡仁、土茯苓、白花蛇舌草、党参、当归、苍术、茯苓等，共24味药，以上药物累计使用频次1143次，累计占药物总频次（1866次）的61.25%，统计结果见表1。

2.2 高频药物功效类别分布 统计结果示：使用频次≥23的药物功效类别依次为补虚药、清热药、利水渗湿药等，共6个药类;以上药类的药物累计使用频次1133次，累计占总频次（1866次）的60.72%，统计结果见表2。

2.3 中药性味归经统计 统计结果示：使用频次≥23的药物四气使用频次从高到低依次是：寒性药、平性药、温性药、凉性药，共4种药性;以上药性的药物累计使用频次1133次，累计占药性总频次（1866次）的60.72%。使用频次≥23的药物5味使用频次从高到低依次是：甘味药、苦味药、辛味药、淡味药、酸味药、咸味药，共6种药味;以上药味的药物累计使用频次1705次，累计占药味总频次（2895次）的58.89%。使用频次≥23的药物归经使用频次从高到低依次是：脾经、胃经、肺经、肝经、心经、肾经、小肠经、膀胱经、大肠经、胆经，共10条经脉;以上归经的药物累计使用频次2619次，累计占归经总频次（4551次）的57.55%。统计结果见表3、表4、表5。

2.4 基于关联规则组方规律分析 通过预读数据发现，支持度较低时中药配伍规则繁杂，难以明确核心组方规律;逐步提高支持度后，当支持度为0.24、置信度为0.8时，可较好地反映中药的潜在配伍规律;通过复杂网络分析，当边权重为80时，并采用网络视图的方式可更加直观地认识方剂的核心中药。统计结果见表6、图1。

2.5 基于层次聚类分析的新方组合 中药间的配伍规律研究是为了找到临床用药时更加有效的方剂组合。因此，选择聚类分析算法中欧式距离、距离类型选择最长距离法，对频次≥30次中药，以边距为10进行数据分析，共得新方3首，统计结果见表7、图2。

3 讨论

中医文献中对“人乳头瘤病毒感染”并无记载[13]，但根据多数患者带下量多、性交出血等临床表现，现代医家将其归于“带下病”“赤白带”等范畴进行辩证论治[14]。对于其病因病机，刘完素在《素问玄机原病式·附带下》记载“故下部任脉湿热甚者，津液涌而溢，已为带下”，指出下焦湿热蕴结，损伤任脉，故带下量多。《素问·评热病论》又谓“邪之所凑，其气必虚”;《灵枢·经脉》中云“虚则生疣”，表明了机体免疫力下降，邪毒可经阴户上扰，侵犯子门。《傅青主女科》认为“带下俱是湿证”，即湿邪是带下过多的主因。结合现代医学对宫颈HPV感染的认识，认为其发病多因脾气虚弱，正气不足，外感湿热邪毒所致，病位在子门，中医治疗多以健脾利湿，扶正祛邪，清热解毒为基本原则。

3.1 药物频次分析 由表1对比可知，临床中治疗宫颈HR-HPV感染高频常用中药前3位中药：白术、甘草、黄芪，占方频率均为50%以上，即以四君子汤为基础方加减应用。四君子汤出自《太平惠民和剂局方》，为益气健脾的经典方剂，能够增强机体免疫力。其中白术健脾益气，燥湿利水;《本草求真》谓之：“为脾脏补气第一要药”。甘草补脾益气、调和诸药、清热解毒。《本草正》又谓：“助参芪成气虚之功”，故常与人参、黄芪、白术等补脾之药配合使用治疗脾虚气弱。黄芪补气升阳、生津养血，主入脾经，为补中益气之要药，《医宗金鉴》谓之“可治正虚毒盛、托毒外达”，符合中医对宫颈HR-HPV感染病因病机的认识。

3.2 药物四气五味、归经功效分析 由表2、表3、表4、表5可知，高频中药分类体现出治疗宫颈HR-HPV感染以健脾益气、清热燥湿解毒药为主，利水渗湿药为辅的特点。四气比例体现出以寒为主、平温并用的特点，五味比例以甘、苦味药比例最多，归经结果显示，中药主归脾经、胃经、肺经、肝经。脾胃为“后天之本”“气血生化之源”，患者正气不足，应以健脾益气、固护正气为本，使气血生化有源，肺主一身之气、通调水道，以利湿邪，《傅青主女科》亦云：“……以脾气之虚，湿气之侵……”“……于是肝经之郁火内炽，下克脾土，……，致湿热之气蕴于带脉之间”。《灵枢·经脉》谓之“肝足厥阴之脉，起于大趾丛毛之际，……循股阴，入毛中，环阴器，……”，由此可见，肝经若有湿热之邪易导致宫颈HR-HPV感染;以上分析反映了方剂的组方特点与其病因病机的契合。其中补虚药、利水渗湿药尤以补助脾胃经为主，如薏苡仁，《药性论》谓之“煎服之破毒肿”。清热燥湿解毒药归经以肝经为主，如土茯苓、白花蛇舌草。

3.3 药物关联规则、聚类分析 由表6可知，中药组合关联表同样体现出扶正祛邪的特点，如甘草→白术、黄芪→白术、黄芪→甘草等均为扶正清热祛邪的中药组合，与《万氏妇人科·赤白带下》中所云“带下之病，……，兼虚兼火治之”的治法相合。现代药理研究亦发现甘草-白术可增强机体免疫，抗病毒，白花蛇舌草-薏苡仁有抗肿瘤、抑菌、抗炎等作用。结合图7复杂网络展示图可得出宫颈HR-HPV感染方剂的核心中药，黄芪、党参、白术、甘草补气健脾，黄柏、土茯苓、白花蛇舌草清热解毒;薏苡仁利水渗湿，与宫颈HR-HPV感染的基本治则相合。

由表9可知，从基于聚类分析的新方组合分析，新方1：黄柏、土茯苓清热燥湿，解毒疗疮;白术、甘草健脾益气，燥湿利水;配伍当归补气养血。此方可治疗宫颈HR-HPV感染之脾虚湿热证患者。新方2：白花蛇舌草清热解毒，散结消肿，利湿;薏苡仁健脾利湿，解毒散结;黄芪、党参补气升阳，生津养血;主入脾经。四药合用共奏扶正祛邪，解毒利湿之功。新方3：苍术、茯苓健脾燥湿利水;柴胡疏肝解郁，升举阳气;金银花、板蓝根、半枝莲清热解毒;现代药理研究表明此三味药可抗病毒、抗炎、增强免疫。诸药合用健脾燥湿，清热解毒，可治疗宫颈HR-HPV感染之湿毒蕴结证。

4 小结

综上，本研究通过对治疗宫颈HR-HPV感染方剂进行数据挖掘，总结并发现了其一般组方规律和潜在的中药配伍规律，明确了治疗宫颈HR-HPV感染方剂的核心中药，其组方以扶正祛邪为基本原则，用药以健脾祛湿、清热解毒为主，使其正复邪退，有助于现代中药处方优化。本研究的不足之处在于关于本病的中医临床研究的文献数据较少，未能进行更加深入的分析。

参考文献：

[1]SIEGEL R，NAISHADHAM D，JEMAL A.Cancer statistics[J].A Cancer Journal for Clinicians，2013，63（1）：11-30.

[2]CARON F，TREMBLAY S.Epidemiology of acquisition and clearance of cervical human papillomavirus infection in women from a high-risk area for cervical cancer[J].Journal of Infectious Diseases，1999，180（5）：1415.

[3]曹澤毅.中华妇产科学[M].北京：人民卫生出版社，2010：30.

[4]马文擎，王世宣.高危型HPV感染的防与治[J].实用妇产科杂志，2020，36（10）：731-734.

[5]WALBOOMERS J M，JACOBS M V，MANOS M M，et al.Human papilloma virus is a necessary cause of invasive cervical cancer worldwide[J].Journal of Pathology，1999，189（1）：12-19.

[6]温利娟，张云，薛晓鸥.中医治疗宫颈高危型人乳头瘤病毒感染临床研究进展[J].天津中医药大学学报，2018，37（5）：437-440.

[7]王文，纪越，樊一桦，等.基于《中华医典》挖掘白带增多症的用药规律[J].西部中医药，2020，33（12）：56-60.

[8]国家药典委员会.中华人民共和国药典（一部）[S].北京：中国医药科技出版社，2020：5.

[9]周祯祥，唐德才.中药学[M].北京：中国中医药出版社，2016：8.

[10]王萌，李岩琪，王卫，等.基于关联规则和熵聚类分析《临证指南医案》中治疗淋带方剂的组方用药规律[J].中医药导报，2020，26（14）：156-159.

[11]韩凤娟，胡斯雅，胡佳裕，等.基于数据挖掘的明清时期带下病用药规律研究[J].中国中医药信息杂志，2021，28（5）：32-36.

[12]王维，李志红，姜尚上，等.基于古今医案云平台的名医秦伯未膏方用药规律研究[J].世界中医药，2020，8（15）：2494-2498.

[13]唐玉秋，马一荻.中医辨证治疗宫颈HPV感染研究进展[J].天津中医药大学学报，2020，39（4）：476-480.

[14]吴露冰.中药及其单体治疗宫颈人乳头瘤病毒感染宫颈癌的研究进展[J].现代中西医结合杂志，2020，29（14）：1593-1596.

（收稿日期：2021-12-08）