郭燕丽，谢轶青，朱仕英，何明祯

常州市疾病预防控制中心，江苏 常州 213022

疟疾是由疟原虫寄生于人体而引起的一种寄生虫病，该病主要经按蚊叮咬或输入带疟原虫血液等方式感染，严重危害人体健康，是全球广泛关注的重大传染病之一。常州市曾是疟疾高发地区，经过几十年的综合防治，疟疾疫情得到了有效控制，尤其是2010 年《中国消除疟疾行动计划（2010—2020年）》出台后，常州市严格按照该行动计划的要求积极开展消除疟疾工作，自2011年起已无本地感染疟疾病例，2015年常州市通过了江苏省消除疟疾达标考核。然而，在全球经济一体化和“一带一路”倡议的背景下，常州市赴非洲、东南亚等疟疾流行区务工、经商、旅游等人员日益增多，境外输入性疟疾已经成为全市疟疾防治工作的重点。为进一步掌握全市疟疾流行形势，巩固消除疟疾成果，为调整和制定疟疾防控策略和措施提供依据，现对常州市2010—2020年疟疾报告病例流行病学特征、诊断情况、防控工作等进行分析，结果如下。

1 资料与方法

1.1 资料来源 通过中国疾病预防控制信息系统中的传染病监测系统和寄生虫病防治信息管理系统，收集2010—2020年常州市疟疾病例流行病学个案调查信息，主要内容包括病例基本情况，发病、诊断及治疗情况，既往病史和感染来源等。

1.2 病例诊断和复核 按照《疟疾诊断标准》（WS 259—2006）和《疟疾的诊断》（WS 259—2015）对病例进行诊断和分类。所有病例均由县级和市级疾病预防控制中心进行血涂片镜检复核后，再由江苏省疟疾诊断参比实验室对病例血样进行镜检复核和PCR检测，最终确诊是否为疟疾病例及感染虫种。

1.3 统计分析 建立Excel 数据库，应用SPSS 22.0 软件进行统计分析。采用绝对数和构成比等进行描述性分析；采用χ2检验进行组间构成比的比较，趋势χ2检验分析组间构成比与等级变量的线性关联，配对χ2检验比较两种不同检测方法的阳性检出率；分别采用Mann-WhitneyU检验和Kruskal-WallisH检验对两组和多组间发病到初诊、初诊到确诊、发病到确诊时间进行比较分析。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 流行概况 2010—2020 年，常州市共报告疟疾病例233 例，其中境外输入病例230 例，另外2 例本地感染病例和1 例外省输入病例均为2010 年报告，所有病例在发病前2 周内均无输血史。2011 年和2014 年的疟疾病例较多，2020 年疟疾病例最少。除4 例为临床诊断病例外（2010 年1 例，2011年3 例），其余229 例确诊病例中，报告数从多到少依次为恶性疟（164 例，71.62%）、卵形疟（42 例，18.34%）、间日疟（16 例，6.99%）和三日疟（7 例，3.06%）。恶性疟在每年报告病例数中所占比例均为最高。见表1。

表1 2010—2020年常州市疟疾确诊病例报告情况（例）

2.2 人群分布 233 例疟疾病例中，男性225 例（96.57%），女性8 例（3.43%）；231 例为汉族，1 例为景颇族，1 例为外籍（南苏丹）。病例年龄为22～87岁，平均年龄（42.08±10.11）岁；主要分布在22～59岁（230 人，98.71%），其中40～49 岁年龄段最多（98人，42.06%）（图2）。境外输入性病例中，出境事由以务工为主（213 例，92.61%），其余分别为经商（10例）、公务（5例）、探亲访友（1例）、旅游（1例）。

2.3 地区分布 233例疟疾病例分布于全市7个辖市（区），金坛区（92 例，39.48%）和溧阳市（85 例，36.48%）病例较多；其他区中，武进区19例（8.15%）、新北区10例（4.29%）、钟楼区9例（3.86%）、天宁区8例（3.43%）、戚墅堰区2例（0.86%）；居住地为省内其他市的有5例（2.15%），省外的有3例（1.29%）。

2.4 时间分布 除2010年2例本地感染病例（分别为5 月和6 月发病）和1 例外省感染病例（7 月发病）外，其余230例境外输入性病例在各月均有报告，其中1 月份报告病例最多（33 例）；5 月、8 月、10 月和11 月病例相对较多，分别为24 例、23 例、24 例和22例；12月病例最少（6例）。见图2。

2.5 感染来源 2010 年的2 例本地感染病例分别来自武进区和新北区，均为当地最后1 例本地感染疟疾病例；1例外省输入病例来自安徽省。230例境外输入性病例中，220例来自非洲22个国家，包括尼日利亚（60例）、赤道几内亚（42例）、安哥拉（42例）、喀麦隆（12例）、科特迪瓦（11例）、加蓬（11例）、刚果（布）（8例）、刚果（金）（7例）、加纳（4例）、赞比亚（4例）等；8 例来自东南亚，分别来自印度尼西亚（4例）、老挝（2例）、缅甸（2例）；1例来自南亚（巴基斯坦）；1例来自大洋洲（巴布亚新几内亚）。

2.6 发病情况

2.6.1 临床表现 233 例疟疾病例中，230 例自述有发热症状。其中持续发热、隔天发热和发热间隔时间不规则分别有91 例（39.57%）、35 例（15.22%）和104 例（45.22%），其他症状情况见表2。门诊治疗病例、一般住院治疗病例和危重症住院治疗病例（有昏迷等凶险症状）分别有96 例（41.20%）、130 例（55.79%）和7 例（3.00%，均为恶性疟）。10 例（9 例恶性疟和1 例卵形疟）出现并发症，包括脑损害、休克、昏迷、意识障碍、胃肠损害、严重肝肾损害、严重贫血、酸中毒、心肌损害等。

表2 2010—2020年常州市疟疾病例的临床表现（n=233）

2.6.2 入境到发病时间 230 例境外输入性病例中，222例为入境后发病，入境到发病时间中位数为8 d，大部分病例（171 例，77.03%）在回国入境14 d内发病。见表3。

表3 2010—2020年常州市疟疾病例入境到发病时间

按感染虫种类型分析，219 例境外输入国内发病病例（除去3 例临床诊断病例和8 例境外发病病例），包括158 例恶性疟、13 例间日疟、42 例卵形疟和6 例三日疟病例，入境到发病时间中位数分别为6 d、11 d、101.5 d 和18.5 d，经Kruskal-WallisH检验，差异有统计学意义（χ2=65.238，P＜0.001）。其中，恶性疟和三日疟病例最晚1 例分别在入境34 d 和36 d 发病，而间日疟病例最晚1 例在入境1 年后（701 d）发病，卵形疟病例则有6 例在入境1 年后（368～1 041 d）发病。

2.7 初诊、确诊单位分布 233例病例均是由患者主动就医发现的。初诊单位主要集中在县级及以上医疗机构（55.36%，129/233），其次为疾控机构（22.32%，52/233）；确诊单位也以县级及以上医疗机构为主（61.37%，143/233），其次为疾控机构（31.33%，73/233）。见表4。

表4 2010—2020年常州市疟疾病例初诊、确诊机构分布

2.8 初诊、确诊时间

2.8.1 发病到初诊时间 最短为0 d，最长为22 d，中位数为2 d。绝大部分病例（83.26%，194/233）发病后3 d 内就诊；当天就诊的占19.74%（46/233），发病后1～3 d、4～6 d 和7 d 及以上就诊的分别占63.52%（148/233）、12.45%（29/233）和4.29%（10/233）。

2.8.2 初诊到确诊时间 最短为0 d，最长为27 d，中位数为0 d。就诊当日确诊的最多，占63.09%（147/233）；就诊后1～3 d、4～6 d 和7 d 及以上确诊的分别占24.46%（57/233）、7.73%（18/233）和4.72%（11/233）。

2.8.3 发病到确诊时间 最短为0 d，最长为29 d，中位数为3 d。发病当天确诊的占5.58%（13/233），发病后1～3 d、4～6 d 和7 d 及以上确诊的分别占61.80%（144/233）、24.89%（58/233）和7.73%（18/233）。2.8.4 不同病情病例发病到确诊时间 门诊治疗病例、一般住院治疗病例和危重症住院治疗病例，发病到初诊时间中位数分别为2 d、2 d 和1 d，经Kruskal-WallisH检验，差异无统计学意义（χ2=0.398，P=0.820）；初诊到确诊时间中位数分别为0 d、0 d和4 d，差异无统计学意义（χ2=6.009，P=0.050）；发病到确诊时间中位数分别为2 d、3 d 和6 d，差异有统计学意义（χ2=6.313，P=0.043）。

2.9 首诊确诊情况 首诊确诊为疟疾的占73.82%（172/233）,首诊诊断为其他疾病的占26.18%（61/233），多误诊为感冒、上呼吸道感染等。地市级及县级疾控机构、地市级及县级医疗机构、乡镇卫生院及以下机构对疟疾病例的首诊确诊率分别为100.00%（52/52）、79.07%（102/129）、34.62%（18/52），差异有统计学意义（χ2=61.636，P＜0.001）。

2.10 疟疾镜检和快速诊断试纸条（rapid diagnosis tests,RDT）应用情况 233 例疟疾病例镜检检测率为100.00%，镜检阳性检出率达98.25%（225/229，不含4例临床诊断病例）。2010—2011年RDT检测尚未在常州市推广使用，2012 年RDT 使用率为73.33%（11/15），2016 年为94.74%（18/19），2017—2020年的RDT使用率稳定在100.00%。除去4例临床诊断病例和34 例未做RDT 的病例，RDT 阳性检出率为94.36%（184/195），镜检阳性检出率为95.90%（187/195），经配对χ2检验，两者差异无统计学意义（χ2=0.211，P=0.648）。镜检阴性、RDT 结果阳性的有4 例（恶性疟3 例、卵形疟1 例），患者均在检查前自服抗疟药；RDT 结果阴性、镜检阳性的有11例（卵形疟7例、三日疟2例、间日疟2例）。

与省级疟疾诊断参比实验室复核结果相比，常州市对恶性疟、间日疟、卵形疟和三日疟病例的虫种镜检判定准确率分别为98.17%（161/164）、81.25%（13/16）、59.52%（25/42）、85.71%（6/7）。3例恶性疟镜检结果阴性；3例间日疟均错判为卵形疟；17 例卵形疟，有12 例错判为间日疟，4 例错判为恶性疟，1例错判为阴性；1例三日疟，错判为卵形疟。

2.11 治疗情况 233例疟疾病例在确诊后均得到了规范的抗疟治疗，正规治疗率为100.00%，无死亡病例；所有间日疟和卵形疟病例均按要求进行休根治疗。

2.12 既往疟疾史及治疗情况 233 例疟疾病例，自述曾患过疟疾的病例有143 例，占61.37%（143/233），发作次数最少1次，最多16次；均自述曾接受过抗疟治疗，清楚“上次抗疟治疗药品”的有53 例，占37.06%（53/143）。有既往疟疾史和无既往疟疾史的病例，发病到初诊时间中位数分别为1 d和2 d，经Mann-WhitneyU检验，两者差异有统计学意义（Z=-2.491，P=0.013）；初诊到确诊时间中位数分别为0 d 和0 d，差异无统计学意义（Z=-0.805，P=0.421）；发病到确诊时间中位数分别为2 d和3 d，差异有统计学意义（Z=-2.802，P=0.005）。

2.13 最近一次国外居留时间 有过国外居留史的229 例病例（除去3 例本地感染病例和1 例外籍病例），最近一次国外居留时间，最短为5 d，最长为2 160 d，中位数为300 d。最近一次国外居留时间为≤1 个月、＞1～3 个月、＞3～6 个月、＞6 个月～1年、＞1～2年和＞2年的病例，曾感染过疟疾的比例分别为31.82%（7/22）、42.11%（8/19）、66.67%（24/36）、64.79%（46/71）、64.18%（43/67）和78.57%（11/14），差异有统计学意义（χ2=13.696，P=0.018）；且疟疾病例曾感染过疟疾的比例随着国外居留时间变长而升高=9.649，P=0.002）。

3 讨论

2010—2020年，常州市共报告疟疾病例233例，其中境外输入性疟疾病例占98.71%。常州市自2011年起已无本地感染疟疾病例，境外输入性疟疾已成为常州市疟疾防控工作的重点，境外输入性病例主要来源于非洲，与近年来全国疟疾疫情一致[1]。病例主要为22～59 岁男性青壮年，集中分布在金坛区和溧阳市，主要是因为两地农村富余劳动力较多，出国劳务派遣机构集中，赴非洲、东南亚等疟疾流行区务工人员较多，因此该类地区是常州市输入性疟疾防控的重点地区，在这些地区要定期开展疟疾防治知识宣传教育，特别是对于劳务派遣单位和出境务工人员，要加强疟疾防控知识和措施的培训。

2011 年和2014年疟疾病例较多，可能与这两年常州市从境外疟疾流行区回国人员增多有关。而2020年疟疾病例明显变少，这主要是受全球新型冠状病毒肺炎疫情影响，往来疟疾流行地区的人员显著减少[1-3]，使得常州市境外输入性疟疾病例数降至11 年来的最低值。随着非洲等境外地区输入疟疾病例比例的上升，常州市的疟疾疫情由2010年前的以间日疟为主[4]转变为以恶性疟为主，卵形疟病例数占比总体上逐渐超过了同期间日疟，三日疟也时有出现，这种情况与江苏省[5]、湖北省[6]、福建省[7]等输入性疟疾流行态势一致。输入性卵形疟病例数超过输入性间日疟，可能是因为江苏省疟疾诊断参比实验室采用PCR技术对病例血样进行了复检，提高了虫种鉴定的准确率，使得卵形疟检出率也有所提高。

2例本地感染病例和1例外省输入性病例，分别在5月、6月和7月本地疟疾流行季节发病。输入性疟疾病例发病时间无明显季节性，全年各月均有输入性疟疾病例。1 月病例数最多，这与境外疟疾流行区务工人员春节集中返乡有关；5月、8月、10月、11 月病例较多，这可能与境外务工人员返乡农忙、节假日回国探亲等有关。春节等节假日以及农忙时节是常州市输入性疟疾发病高峰期，这与其他省、市报道结果一致[2-3,8]，提示在这些重要时间节点要充分利用电视、广播、互联网等多种媒体，在机场、火车站等多种公共场所，对境外回国人员及其家人、朋友进行疟疾防治知识强化宣传教育。

233例疟疾病例绝大多数自述有发热（98.71%）、发冷（73.82%）症状，但是热型和发热间隔多无规律性，发作症状不典型，还出现头痛、乏力、肌肉酸痛等症状，首诊误诊为感冒、上呼吸道感染等其他疾病的比例达26.18%。因此，在当前新型冠状病毒肺炎疫情持续存在的背景下，对于境外回国人员，尤其是疟疾流行区入境的发热患者，除了进行新型冠状病毒核酸检测外，还要进行疟原虫检测，以免造成误诊，延误治疗。230例境外输入性疟疾病例，绝大多数（74.78%）在回国14 d 内发病，与徐瑗瑗等[9]的分析结果一致；提示疟疾和新型冠状病毒肺炎发病潜伏期（1～14 d）[10]相似，因此在新型冠状病毒肺炎疫情防控中，对于回国后14 d内出现发热等症状的患者，要注意与疟疾的鉴别诊断。

按疟疾类型分析，恶性疟和三日疟入境后发病时间明显早于间日疟和卵形疟，间日疟和卵形疟病例发病时间最晚为入境1 年后，这可能是由于出境人员在境外感染疟疾出现发热等症状后，自行服用抗疟药物，用药时间过短或用量不足，没有彻底清除体内疟原虫，当抵抗力或免疫力下降时，体内疟原虫重新繁殖，引起疟疾再燃，也影响了潜伏期的长短[11-12]；另外，也可能因为间日疟和卵形疟有迟发型子孢子，患者在国外经抗疟治疗后未用伯氨喹进行休根，肝细胞内的迟发型子孢子经过数月休眠期后增殖，造成疟疾复发[13-14]；此外，间日疟还存在长潜伏期株，潜伏期为6～12个月或更长[15]，造成患者回国后半年甚至一年后发病。

2010—2020年，常州市疟疾病例均由患者主动就医发现，初诊、确诊单位均以地市级及县级医疗机构为主，这一现象符合当下大众的就医习惯[5,16]，也提示医疗机构在疟疾病例发现和监测中的作用日益突出[16-18]。常州市疟疾病例首诊确诊率为73.82%，接近于湖北省的70.1%[6]和浙江省的72.01%[2]；其中，地市级及县级医疗机构、乡镇卫生院及以下机构的首诊确诊率分别为79.07%和34.62%，明显低于疾控机构（100.00%）。因此，一方面要继续加强对县级以上医疗机构医务人员疟疾诊治知识和检测技能的培训，进一步提高首诊医生对疟疾的诊断意识和诊断能力，充分发挥医疗机构在及时发现疟疾病例中的作用[16]；另一方面也不能忽视乡镇卫生院、村卫生室等基层医疗卫生机构在疟疾病例发现及防治中的作用，同时还需进一步提升基层医疗卫生机构医务人员疟疾诊治知识和技能，强化基层医务人员对疟疾的首诊意识，对于一时无法诊断的疑似疟疾病例要及时就近转诊[2,6]。

本研究发现，绝大部分疟疾病例（83.26%）在发病后3 d内就诊，但仍有一部分患者发病后未能及时就诊，最长的发病22 d后才就诊。这可能是由于部分患者疟疾防治知识欠缺，不了解疟疾及其危害，出现相关症状后及时就诊意识不强；此外，也可能是部分患者出现发热、发冷等症状后，服用了自备的抗疟药，但由于用药不规范，治疗不彻底[12,19]，延长了初次就诊时间。病例发病到确诊时间中位数为3 d，稍长于2019 年全国报告疟疾病例发病到诊断时间中位数（2 d）[20]。而危重症住院治疗病例发病到确诊时间中位数为6 d，明显长于门诊治疗病例（2 d）和一般住院治疗病例（3 d），与张滔等[21]分析认为“发病到确诊时间超过6 d是重症疟疾发生的危险因素”的结论一致，提示发病到确诊的时间越长，疟疾病例（特别是恶性疟）越有可能发展成重症，甚至危重症[9,22]。因此，境外回国人员一旦出现发热、发冷等疑似疟疾的症状，应立即前往正规医疗卫生机构就诊，及时进行规范治疗，避免因延误就诊和治疗而发展成重症，危及患者身体健康甚至生命。

经过县级和市级镜检复核，常州市的疟疾病例镜检阳性检出率达98.25%，这与2010 年常州市实施消除疟疾行动计划以来，积极组织各级疟疾镜检培训和考核，使检验人员疟疾镜检能力得到较好的维持和提升有关。常州市医疗卫生机构检验人员对于恶性疟病例的镜检判定准确率明显高于其他类型疟疾病例，且存在多例间日疟和卵形疟互相错判的情况，提示还需进一步提高非恶性疟虫种准确判定能力，尤其是正确区分间日疟和卵形疟的能力。此外，检验人员镜检时还需考虑患者检测前服用抗疟药物的影响，本研究中有4例镜检阴性病例，就诊前都曾服用过抗疟药物。抗疟药物的使用会导致外周血中疟原虫数量减少、疟原虫形态改变[23-24]，增加了镜检的难度，容易造成漏检。

2017 年，常州市作为江苏省首批RDT规范化使用试点之一，在全市各级医疗卫生机构，包括乡镇卫生院、街道（社区）卫生服务中心等基层医疗卫生机构推广使用RDT。自2017年起，常州市每例疑似疟疾病例除开展镜检外，同时加做RDT，疟疾病例RDT 检测率稳定在100.00%。RDT 检测操作简单便捷、结果读取快速，灵敏度和特异度都较高，适合各级医疗卫生机构特别是基层医疗卫生机构人员使用[25-27]。RDT 检测的规范化使用和推广，有利于提高全市基层医疗卫生机构疟疾病例检出率。与营雅茹等[28]和吴冬妮等[27]的研究结果一致，本研究分析发现RDT对于恶性疟的敏感性很高，可以通过RDT检出全部的恶性疟病例，本研究中镜检阴性的3例恶性疟病例，RDT检测结果显示恶性疟阳性，提示RDT检测可以成为镜检法的有效补充，辅助疟疾病例的诊断。但是，RDT对非恶性疟的检测效果不稳定，容易出现假阴性[27-30]，本研究中RDT 阴性、镜检阳性的有11 例，均是非恶性疟。因此，在全市输入性疟疾疫情以恶性疟为主、卵形疟病例明显增多的趋势下，必须同时开展好疟疾RDT检测和镜检工作，两种检测方法互为补充和参考，以及时发现疟疾病例，按虫种类型进行针对性治疗。

本研究中超过一半的疟疾病例（61.37%）都曾感染过疟疾，发作次数最多的达16 次，提示疟疾易反复感染和发作，前往疟疾流行区的出境人员应进一步提高防蚊意识，做好防蚊措施，避免蚊子叮咬；同时，还要对出境人员加强疟疾治疗相关知识的宣传，使其了解规范治疗和用药的重要性。本研究分析还发现，有既往疟疾史的病例发病到确诊时间比无既往疟疾史的病例短，这可能与感染过疟疾的患者对于疟疾的症状等相关知识比首次感染疟疾的患者了解得多有关，也提示加强出境人员对于疟疾防治知识的掌握，有利于促进疟疾患者早就诊、早诊断、早治疗。

综上所述，常州市虽然已无本地感染疟疾报告病例，但是输入性疟疾病例仍然持续发生，输入性疟疾已成为疟疾防控的重点。为巩固现有消除疟疾成果，建议继续做好以下几方面工作：一是卫生健康部门要加强与劳务输出公司、海关等相关部门的联防合作，协同开展好出入境人员尤其是到非洲、东南亚等疟疾流行区务工人员的疟疾防治知识宣传教育，提高其知识水平和防护意识；二是持续加强各级医疗卫生机构医务人员疟疾诊治知识和技能的培训，提高其对输入性疟疾早期诊断意识和规范治疗的能力，同时，在全市范围持续推广规范使用RDT 检测；三是继续严格落实“1-3-7 定点清除”工作模式[31-32]，规范处置每一例疟疾病例，防止输入性疟疾病例在本地引起继发传播。