王婧安 冯超

摘 要 糖尿病是一种常见的内分泌系统疾病，其发病率高，并发症多，须终身治疗，给医疗系统带来了沉重负担。近期越来越多的研究发现，心律失常也与糖尿病密切相关，并且也是糖尿病患者的重要死因之一。糖尿病合并心律失常的类型多样，其危险因素也尚未有定论。本文对糖尿病合并心房颤动、室性心动过速的机制展开阐述，同时对糖尿病合并心律失常的治疗进行进一步研究及讨论。

关键词 糖尿病 心律失常 房颤 室性心动过速

中图分类号：R587.1； R541.7 文献标志码：A 文章编号：1006-1533（2022）07-0066-06

引用本文 王婧安， 冯超. 糖尿病合并心律失常的研究进展[J]. 上海医药， 2022， 43（7）： 66-71.

Research progress in diabetes complicated with arrhythmia

WANG Jing’an， FENG Chao（1. Department of Cardiovascular Medicine， the Traditional Chinese Medicine Hospital of Yiwu， Yiwu 322000， China； 2. Department of Cardiovascular Medicine， the Fourth Hospital affiliated to Medical College of Zhejiang University， Yiwu 322000， China）

ABSTRACT Diabetes is a common endocrine system disease with high morbidity and complications， requiring lifelong treatment and bringing a heavy burden to the medical system. More and more recent studies have found that arrhythmia is closely related to diabetes and is also one of the important causes of death in patients with diabetes. There are various types of diabetes mellitus with arrhythmia， and its risk factors have not yet been determined. The mechanism of diabetes complicated with atrial fibrillation and ventricular tachycardia is expounded and the treatment of diabetes with arrhythmia is further studied and discussed.

KEy wORDS diabetes； arrhythmia； atrial fibrillation； ventricular tachycardia

糖尿病是一种常见的内分泌系统疾病，其发病率高，并发症多，需终身治疗，给医疗系统带来了沉重负担[1]。糖尿病可以导致多个系统的并发症，比如动脉粥样硬化、视网膜病变、神经病变、肾脏病变等，其中动脉粥样硬化相关心脑血管病是糖尿病患者的最主要死因，因而最受到重视[2]。不过近期越来越多的研究发现，心律失常也与糖尿病密切相关，并且也是糖尿病患者的重要死因之一，但既往未受重视。本文拟重点就糖尿病合并心律失常的类型、相关发病机制及治疗等进行综述。

1 糖尿病合并心律失常的类型及危险因素

糖尿病合并心律失常的类型多样，不过对于其具体类型及各自发病率，不同研究所报道的结果差别较大。严颖等[3]的研究显示，住院2型糖尿病确诊患者中，发生心律失常的类型依次是房性期前收缩（25.9%）、窦性心动过速（24.1%）、室内传导阻滞（17.8%）及心房颤动（16.1%）；曲晓燕等[4]的研究显示，2型糖尿病合并心律失常多以室上性期前收缩为主；而苏志强[5]的报道则以心房颤动或心房扑动为主。国外的相关报道中，Agarwal等[6]的研究示2型糖尿病最常合并心律失常类型是窦性心动过速；还有研究表明，室上性心动过速是新发1型糖尿病尤其是青少年严重糖尿病酮症酸中毒的常见并发症[7]。

有研究发现，糖尿病合并心律失常的发生与年龄、糖尿病病程、收缩压、合并基础疾病（尤其是高血压和冠心病）、糖化血红蛋白（hemoglobin A1c， HbA1c）、胰島素抵抗指数相关[3]。另一项研究发现，糖尿病患者的病程越长、血糖控制越差，发生房颤的风险越高，最多可提高40%[8]。Krahn等[9]的研究发现，男性糖尿病患者心房颤动风险的增加可能受到缺血性心脏病、高血压或心力衰竭的影响。

如上所述，目前对于糖尿病合并心律失常的类型结论并不一致，且研究样本量差异较大、样本纳入标准不同则可能是以上差异的主要原因，且糖尿病合并不同类型心律失常如室性心律失常和房性心律失常是否有不同的高危因素目前也尚不明确[3]，尚需更大规模的临床研究方能获得更准确的糖尿病合并心律失常相关的流行病学数据。

2 糖尿病合并心律失常的机制

糖尿病合并心律失常的类型众多，不同类型心律失常机制并不完全相同，以下就房颤以及室性心律失常两种主要类型的发病机制进行阐述。

2.1 心房颤动

在糖尿病相关的各种类型心律失常中，房颤是研究最多的类型。对于糖尿病相关房颤的机制，目前已有较多研究[10-18]涉及，其结果可归纳为以下几点：

1）糖尿病心肌病以及心房纤维化 与糖尿病相关的心肌（心房肌和心室肌）结构和功能改变被称为糖尿病性心肌病，心房纤维化已被认为是糖尿病心肌病的关键机制之一[19]。Bohne等[10]的一项临床研究表明心房纤维化是造成房颤的重要原因。成纤维细胞的激活使心房胶原蛋白沉积增加，与心房纤维化密切相关，而成纤维细胞激活的原因可能与高血糖所致血管紧张素Ⅱ分泌增多，转化生长因子b（transforming growth factor-b， TGF-b）信号传导通路激活和活性氧产生增加有关。上述因子均为机制较明确的促纤维化信号分子，他们增强了心脏成纤维细胞的胶原蛋白合成和分泌，可能促进了心房纤维化并增加糖尿病患者房颤风险。另一方面，血糖水平的升高会刺激晚期糖基化终末产物（advanced glycation end-products， AGEs）的产生，从而通过在胶原蛋白和层黏连蛋白之间形成交联来增强间质纤维化。AGEs发挥功能是通过激活其位于心脏成纤维细胞表面的晚期糖基化终产物受体（the receptor of advanced glycation endproducts， RAGE），從而上调结缔组织生长因子表达来刺激成纤维细胞增殖，这被称为AGE-RAGE系统，是糖尿病中促心房纤维化信号通路的另一个重要介体。脂肪因子的影响也有可能导致心房纤维化以及房颤。在糖尿病尤其2型糖尿病患者中，脂肪因子的表达升高，脂肪因子如瘦素和脂联素已被确认与心房纤维化有关[10]。

2）线粒体损伤 心肌细胞因需要维持心输出存在恒定的高三磷酸腺苷（adenosine triphosphate， ATP）需求，其中90%以上由线粒体氧化磷酸化过程提供，线粒体超复合物在这一过程中扮演了重要角色。有研究发现，2型糖尿病患者发生房颤的机制与心肌细胞中超复合体进入呼吸链的减少以及氧化损伤增加，从而使心肌线粒体氧化磷酸化受影响有关[11]。Kanaan等[11]利用高分辨率呼吸测定系统进行临床研究，表明糖尿病并发房颤与线粒体功能受损有关，包括线粒体肿胀、结构重塑等病理生理过程。

3）心房葡萄糖转运体的改变 Maria等[12]进行的一项动物实验表明，心肌细胞表面的葡萄糖转运蛋白4（glucose transporter-4， GLUT-4）和葡萄糖转运蛋白8（GLUT-8）对胰岛素刺激高度敏感，后者可刺激GLUT-4和GLUT-8的表达并移位至细胞表面，胰岛素缺乏的1型糖尿病患者心房细胞膜上的葡萄糖转运体减少可能会干扰能量的正常产生和供给，在此代谢基础上诱发心房颤动。

4）自主神经功能障碍 Rizzo等[13]的临床对照研究提示糖尿病引起的自主神经功能障碍可导致房颤频繁、反复发生。有学者观察到糖尿病伴自主神经病变的患者相较非糖尿病患者或糖尿病不伴自主神经病变者的P波持续时间和间隔时间明显延长，阵发性房颤的复发比例也更高。

5）氧化应激 Yi等[14]的动物实验中表明，小电导钙激活钾离子（the small conductance Ca2+-activated K+， SK）通道与心房颤动息息相关，糖尿病中氧化应激的增加会导致心房与SK通道相关的电重构，早期去极化后的倾向性增加并触发了活动的发展，SK2和SK3通道表达的下调导致心房动作电位延长，从而使心律不齐的发生率增加。

6）高血糖/低血糖影响 在糖尿病大鼠模型中，血糖波动增强心脏纤维化从而增加房颤的发生率。有学者表示，硫氧还蛋白相互作用蛋白表达上调引起的活性氧（reactive oxygen species， ROS）水平升高可能是葡萄糖波动引起纤维化的一种机制[15]。也有研究表示，HbA1c水平持续性升高可以增加房颤发生的风险[16]。然而Fatemi等[17]发现加强血糖控制不会影响新发房颤的发生率，Gu等[18]的研究也证明HbA1c水平也与2 型糖尿病患者的新发房颤无关。但是有研究提出，糖尿病患者的房颤发作是由低血糖引起的[19]，低血糖时，心房颤动敏感性以及持续性心房颤动的倾向性高，低血糖下左心房的不应期最短，而正常血糖或高血糖下右心房的不应期最长。

7）冠心病以及心肌缺血 陈文韬等[20]的研究表明，糖尿病非常容易导致动脉粥样硬化，造成冠心病或者非阻塞性冠状动脉病变，而冠心病则是房颤的重要病因之一，其主要机制在于加重患者心肌缺血，引起心肌细胞的心电活动处于不稳定状态，易诱发房颤等心律失常。Liang等[21]的一项临床研究表明，冠心病和房颤之间存在很强的相关性，冠心病可以通过折返形成、局灶性异位活动和神经重构直接促进房颤的发生；而房颤可以通过粥样动脉硬化、供氧量不足和血栓形成这3方面来促进冠心病，两者相互加重，形成了恶性循环。

2.2 室性心律失常

糖尿病合并室性心律失常相关研究较少，但是目前已有的研究也提出了多种机制与其相关。

1）炎症反应 Monnerat等[22]研究发现糖尿病小鼠心脏巨噬细胞Toll 受体2和含NLR家族PYRIN域蛋白3（NLRP3）炎症小体的激活介导了白介素-1b（interleukin-1b， IL-1b）的产生，后者可导致心肌细胞的钾流入减少，钙释放增加，从而使动作电位持续时间延长，诱导室性心律失常的发生。

2）血糖波动 高血糖除会增加房颤发作的风险，也可能增加室性心律失常的风险，Yu等[2]通过动物实验揭示了高血糖会促进钠离子电位通道Nav1.5的过度O-乙酰氨基葡萄糖修饰，降低Nav1.5和Nedd4-2/SAP-97之间的亲和性，从而导致Nav1.5的异常表达和分布，使离子通道功能丧失、PR/QT间期延长，进一步促成心律失常的发展。有研究指出高血糖可使心脏植物神经、血管、心肌受损，并认为其可作为心律失常的独立危险因素[5]。同时，低血糖也可增加心律失常的风险[23-25]。

3）细胞内钙循环受损 动物研究表明，钙离子磷酸化/钙调蛋白依赖性蛋白激酶Ⅱ蛋白表达增加、心肌雷诺丁受体（ryanodine receptor， RyR）蛋白表达降低、钙离子处理蛋白表达的改变，可能是2型糖尿病小鼠发生室性心律失常的分子机制基础[26]。Rho相关卷曲蛋白激酶2（Rho-associated coiled-coil-forming protein kinase 2， ROCK2）基因表达可促进糖尿病心肌细胞中的RyR磷酸化和心律失常的钙释放，部分通过促进包括钙离子/钙调素依赖性蛋白激酶介导的RyR磷酸化来促进由糖尿病引起的心脏Ca2+稳态受损[27]。

4）自主神经功能障碍 在糖尿病大鼠模型中心脏自主神经病变的分布呈节段性，其中心脏交感神经病变在空间上自左心室近端向远端进展，最早的交感神经病变往往发生在左心室侧壁远端，继而累及左心室前壁、下壁[28]。心脏自主神经本身分布也不均，局部交感神经高分布以及儿茶酚胺类神经递质局部堆积现象，会引起肾上腺素能神经递质释放不均衡，进一步引起心脏电生理的不稳定性，在心电图上表现为QT间期延长[29]。糖尿病心脏自主神经病变还引起交感和迷走神经的失衡，使心脏电生理的不稳定性增加，室性心律失常发生率随之增加。

5）加速心室肥厚 糖代谢异常可加速患者左心室肥厚，而左心室肥厚的患者由于心功能下降，可代偿性的引起心率加快，最终引起心动过速性心肌病发生[29]。

3 糖尿病合并心律失常的治疗

3.1 药物治疗

药物治疗是糖尿病合并心律失常的最主要干预措施，常规抗心律失常药物如b受体阻滞剂、钙离子拮抗劑类药物、Ⅰc类药物或Ⅲ类抗心律失常药物均可用于糖尿病合并心律失常[30]。其药物选用原则以及剂量等与不伴糖尿病的心律失常并无明显区别。而除了常规抗心律失常药物之外，部分降糖药物也有一定的抗心律失常作用，并适用于糖尿病合并心律失常的患者。

1）二肽基肽酶-4抑制剂（dipeptidyl peptidase-4 inhibitor， DPP-4） Zhang等[31]的一项动物实验证明，DPP-4抑制剂阿洛格列汀能减轻糖尿病诱导的心房结构重构，改善心房线粒体肿胀，保留线粒体膜电位，使糖尿病兔线粒体ROS生成减少，可有效阻止心房有效不应期分散、心房间传导时间增加等电重塑，逆转电生理异常、改善线粒体功能和促进线粒体生物发生来预防心房颤动。

2）二甲双胍 作为使用最广泛的降糖药物之一，二甲双胍已被多个研究证实其心血管获益。在心律失常方面，在Fu等[32]的动物研究中，用二甲双胍治疗的2型糖尿病模型（Goto-Kakizaki， GK）大鼠心房肌丝不规则程度较轻，心电图表现为窦性心律和相对规则的P波，且血糖水平较GK大鼠有明显下降，同时二甲双胍可阻断糖尿病引起的心房SK通道表达的改变，表示使用二甲双胍治疗可显著缓解糖尿病大鼠的心脏纤维化并减轻心律不齐，SK通道参与了心律失常的发展，二甲双胍可恢复GK大鼠心房中SK通道的正常传导。

3）a-葡萄糖苷酶抑制剂 Eguchi等[33]的一项临床研究表示，a-葡萄糖苷酶抑制剂（如米格列醇）可通过减少患有2型糖尿病的心脏病患者的血糖波动来减少心电图中的T波交替（发生致命性心律失常事件的标志物）。

4）噻唑烷二酮（thiazolidinedione， TZD） 类 Karam等[34]的一项动物研究显示，TZD类药物可通过抑制TGF-b1、肿瘤坏死因子a和磷酸化细胞外调节蛋白激酶的水平来调节促炎和肥大信号通路来抑制房颤，此外，还可使线粒体内膜去极化，减少ROS的产生，改善心房的电和结构重塑。

5）胰岛素 Polina等[35]的动物实验显示，胰岛素可有效降低房颤持续时间，通过选择性地作用于电压门控钠通道，进而影响1型糖尿病对房颤的易感性[36] 。

6）磺脲类 Leonard等[37]的动物研究证实，磺脲类药物可抗心律失常，主要作用是通过阻断位于胰腺b细胞膜上的三磷酸腺苷敏感性钾通道。

3.2 非药物治疗

1）导管消融 糖尿病合并房颤同时可采取导管消融，房颤导管消融术比抗心律失常药获益更高[36]，且消融前血糖控制的趋势与消融后心律失常的复发率息息相关[38]。但也有研究表明糖尿病患者在合并房扑消融后表现出更多的合并症和持续的死亡率增加[39]，葡萄糖代谢异常导致消融后心房传导延迟、电压降低和复发率更高[40]。

2）间充质干细胞疗法 有研究表明间充质干细胞疗法可改善糖尿病性心脏自主神经病，并降低室性心律失常的诱导性[41]。

3）心脏康复 特别是在未经胰岛素治疗的患者中，心脏康复为2型糖尿病和2型糖尿病合并冠心病患者的大多数心室复极化指数提供了改善，降低了心律不齐的发生率[42]。

4 讨论

糖尿病并发症众多，而心律失常作为糖尿病相关心脏病的重要类型之一也逐渐引起重视。心律失常机制复杂，高血糖、低血糖或血糖波动、糖尿病所致心肌重构以及植物神经功能紊乱，均可能诱发或促进心律失常的发生与发展[43]。在糖尿病合并心律失常的多种类型中，房颤无疑是研究最多的类型，而室性心律失常目前研究较少，需要更多关注。糖尿病合并心律失常的治疗目前与不伴糖尿病的心律失常治疗原则并无明显差异，部分降糖药物的抗心律失常作用目前已引起重视，但其个体化治疗仍需更多基础与临床研究探索。

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