王永意　周勇　谢永帆　徐志明　李彤　王伟民

[摘要]目的分析血清游離脂肪酸（FFA）对动脉瘤性蛛网膜下隙出血（aSAH）病人临床预后的影响，探讨影响aSAH病人神经功能预后的危险因素。方法分析2015年9月—2019年12月我院收治的107例aSAH病人的临床资料。根据出院时改良Rankin量表（mRS）评分将病人分为预后良好组和预后不良组，比较两组病人年龄、性别、既往史（吸烟、高血压、糖尿病）、动脉瘤特征（位置、直径）、入院时的Hunt-Hess分级、改良Fisher分级及血脂水平，对病人神经功能预后的影响因素进行单因素分析，并采用多因素Logistic回归分析影响病人预后的独立危险因素。结果单因素分析显示，年龄（t=-3.053，P=0.003）、高血压（χ=8.141，P=0.004）、Hunt-Hess分级（χ=20.420，P<0.001）、改良Fisher分级（χ=17.060，P<0.001）、责任动脉瘤位置（χ=5.420，P=0.020）及FFA（Z=-3.357，P=0.001）等与预后显著相关。多因素Logistic回归分析显示，年龄、Hunt-Hess分级、改良Fisher分级、责任动脉瘤位置、FFA是影响病人预后的独立危险因素。结论血清FFA水平是影响aSAH病人预后的一个独立危险因素。

[关键词]脂肪酸类，非酯化;蛛网膜下隙出血;动脉瘤;预后;危险因素

[中图分类号]R743.35;R344.7[文献标志码]A[文章编号]2096-5532（2022）02-0233-04

doi：10.11712/jms.2096-5532.2022.58.041[开放科学（资源服务）标识码（OSID）]

[网络出版]https：//kns.cnki.net/kcms/detail/37.1517.R.20220311.1334.011.html;2022-03-1413：46：54

INFLUENCE OF FREE FATTY ACID ON THE PROGNOSIS OF PATIENTS WITH ANEURYSMAL SUBARACHNOID HEMORRHAGE WANG Yongyi， ZHOU Yong， XIE Yongfan， XU Zhiming， LI Tong， WANG Weimin  （Department of Neurosurgery， Qingdao Municipal Hospital， The Third Affiliated Hospital of Qingdao University， Qingdao 266011， China）

[ABSTRACT]ObjectiveTo investigate the influence of serum free fatty acid （FFA） on the prognosis of patients with aneurysmal subarachnoid hemorrhage （aSAH） and the risk factors for the prognosis of neurological function in aSAH patients. Me-thodsThe clinical data of 107 patients with aSAH who were admitted to our hospital from September 2015 to December 2019 were analyzed. According to the modified Rankin Scale （mRS） score at discharge， the patients were divided into good prognosis group and poor prognosis group. The two groups were compared in terms of age， sex， past history （smoking， hypertension， and diabetes）， features of aneurysm （location and diameter）， Hunt-Hess grade on admission， modified Fisher grade， and blood lipid levels. A univariate analysis was performed for the influencing factors for the prognosis of neurological function， and a multivariate Logistic regression analysis was used to identify the independent risk factors for prognosis. ResultsThe univariate analysis showed that age （t=-3.053，P=0.003）， hypertension （χ=8.141，P=0.004）， Hunt-Hess grade （χ=20.420，P<0.001）， modified Fisher grade （χ=17.060，P<0.001）， location of responsible aneurysm （χ=5.420，P=0.020）， and FFA （Z=-3.357，P=0.001） were significantly associated with prognosis. The multivariate logistic regression analysis showed that age， Hunt-Hess grade， modified Fisher grade， location of responsible aneurysm， and FFA were independent risk factors for prognosis. ConclusionSerum FFA level is an independent risk factor for the prognosis of aSAH patients.

[KEY WORDS]fatty acids， nonesterified; subarachnoid hemorrhage; aneurysm; prognosis; risk factors

蛛网膜下隙出血（SAH）是神经外科一种常见的急性脑血管病，动脉瘤破裂是其最常见的病因[1]。虽然近年来随着神经血管成像、神经介入和神经重症监护技术的发展，SAH病死率有所下降，但其总体预后仍不理想，最终只有大约30%的病人能够恢复独立生活[2]。动脉瘤性蛛网膜下隙出血（aSAH）预后与发病后病人的意识水平、高血压病史、出血量、动脉瘤因素及迟发型神经功能恶化等相关[3]。临床上常根据入院时的世界神经外科医师联盟（WFNS）评分、改良Fisher分级或者Hunt-Hess分级等评判病人出血的严重程度、预测神经功能恶化可能和估计病人预后，但此类评分或分级方式较为主观，临床上缺乏客观评价aSAH预后的实验室指标。研究发现，血清游离脂肪酸（FFA）水平在创伤性脑损伤[4]、缺血性脑卒中[5]及功能性神经系统疾病[6]等疾病中有显著改变。FFA及其代谢产物在介导炎症反应、氧化应激及脂质过氧化[7]过程中发挥重要作用。SAH可引起中枢神经系统急性炎症反应，并可持续数周[8]，氧化应激和脂质过氧化在SAH发生后早期脑损伤及血管痉挛中发挥重要作用[9]，这些因素显著增加继发性并发症发生的可能，对临床预后有重要影响。本研究通过分析不同临床预后aSAH病人血清FFA水平的差异，探讨FFA对aSAH病人预后的影响，以期为aSAH的临床诊疗提供一定的参考依据。

1资料与方法

1.1研究对象

对我院2015年9月—2019年12月收治的107例aSAH病人的临床资料进行回顾性分析。病人纳入标准：①符合SAH诊断标准[10];②CT血管造影（CTA）/核磁血管造影（MRA）/数字减影血管造影（DSA）证实为动脉瘤破裂出血，并行介入治疗;③发病至入院时间≤24 h;④年龄>18岁;⑤临床资料齐全;⑥获得病人或亲属的知情同意。排除标准：①其他疾病引起的SAH，如外伤、动静脉畸形等;②既往有颅脑肿瘤、脑卒中、颅内感染等病史者;③合并严重的其他系统疾病如心肺功能不全、肝肾功能不全者;④妊娠期或哺乳期女性;⑤拒绝参与试验及随访者。本研究获得医院道德伦理委员会的批准。

1.2数据收集

记录病人的临床资料，包括年龄、性别、既往史（吸烟、高血压、糖尿病）、动脉瘤特征（位置、直径）、入院时的Hunt-Hess分级、基于病人发病后初次颅脑CT结果的改良Fisher分级以及病人入院后24 h的实验室检测指标。实验室检测指标包括总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、非高密度脂蛋白胆固醇（Non-HDL-C，由TC减去HDL-C获得）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）以及FFA等。

1.3神经功能预后评估

主要终点为病人的短期神经功能预后，由经过培训的专科医生评估预后情况。根据病人出院时的改良Rankin量表（mRS）评分，将出院病人分为预后良好组（0～2分）和预后不良组（3～6分）。

1.4统计学处理

用SPSS 26.0软件进行数据统计分析。计量数据以x±s表示，对计量资料先行正态性检验（用Shapiro-Wilk检验评估数据分布的正态性），正态分布的计量资料两组间比较采用t检验;非正态分布的计量资料两组间比较采用Mann-Whitney U检验。计数资料以例数和百分数表示，组间比较采用χ2检验或Fisher确切概率法检验。根据单因素分析结果，对单因素分析中差异有统计学意义的指标再用后退法进行多因素Logistic回归分析。所有统计学检验均为双侧检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1aSAH病人预后影响因素的单因素分析

对纳入研究的107例病人进行术后随访评价，其中57例病人（53.3%）预后良好，另50例病人（46.7%）预后不良。单因素分析结果显示，预后良好组与预后不良组相比较，年龄（t=-3.053，P=0.003）、高血压（χ=8.141，P=0.004）、Hunt-Hess分级（χ=20.420，P<0.001）、改良Fisher分级（χ=17.060，P<0.001）、责任动脉瘤位置（χ=5.420，P=0.020）以及血清FFA水平（Z=-3.357，P=0.001）等差异均有统计学意义。见表1。

2.2aSAH病人預后影响因素的多因素分析

选择单因素分析中差异具有统计学意义的临床指标（年龄、高血压、Hunt-Hess分级、改良Fisher分级、责任动脉瘤位置及FFA等）用后退法进行二元Logistic回归分析。结果显示，年龄、Hunt-Hess分级、改良Fisher分级、动脉瘤位置、血清FFA水平是影响aSAH病人预后的独立危险因素，高龄、入院时Hunt-Hess分级3～5级、改良Fisher分级3～4级、后循环动脉瘤和血清FFA浓度高的病人提示预后不良的风险增高。见表2。

3讨论

FFA是指非酯化的脂肪酸或者未酯化的脂肪酸，主要通过TG的脂解过程从脂肪组织中释放出来[11]。在正常人血浆中FFA浓度极低。当血浆中出现高浓度的FFA，机体将会产生一系列复杂的病理生理改变。

脂肪酸是活性氧（ROS）的重要来源，研究表明FFA可通过蛋白激酶C（PKC）途径激活NADPH氧化酶产生ROS，导致氧化应激过程[12]。同时，FFA通过改变内质网的形态和流动性，介导内质网应激事件发生，这对炎症反应有重要影响[13]。PKC在FFA诱导的炎症中也发挥作用，FFA与Toll样受体（TLRs）结合，可激活PKC介导的丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）级联反应，促进核因子κB（NF-κB）的产生，激活肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1β（IL-1β）和白细胞介素-6（IL-6）等炎症因子，导致血管内皮过氧化物产生增加和NO产生减少，从而增加血管内皮通透性[14-15]。在微血管内皮细胞中，FFA可以激活NLRP3炎症小体，从而减少内皮紧密连接蛋白ZO-1和ZO-2的表达，导致血管内皮细胞损伤[16]。动物实验和体外细胞实验证实，在自然界中，FFA主要通过被动的饱和扩散过程穿过血-脑脊液屏障，大脑脂肪酸主要来源于血浆中的非酯化形式的脂肪酸[17-18]。因此，血清FFA水平可在一定程度上反映中枢神经系统FFA水平。一项监测SAH病人发病14 d内血清FFA水平的研究证实，FFA升高的程度与SAH初始出血的严重程度相关[19]。随着研究的不断深入，发现神经炎症反应可导致SAH发生后的继发性脑损伤，如脑血管痉挛和迟发性脑缺血[20-21]。本文研究结果进一步证实，入院时血清FFA水平较高的aSAH病人预后较差，多因素二元Logistic回归分析显示，FFA是影响aSAH病人预后的独立危险因素。结合FFA在体内的病理生理功能，FFA水平升高可在一定程度上代表体内的炎症反应程度、脂质过氧化以及氧化应激水平升高，这些因素均可以加重SAH发生后的脑损伤，导致病人的不良预后。故血清FFA水平对aSAH病人的治疗方式选择以及预后评估有一定的参考意义。

综上所述，发病后24 h血清FFA水平显著影响aSAH病人出院时的神经功能预后，是其预后的独立危险因素。国内对于FFA与SAH病人预后之间关系的研究较少，本研究结果表明，FFA作为新型生化标志物与aSAH病人的短期预后相关，这对于临床上预测病人短期预后具有一定的参考意义。然而，本研究作为一个单中心回顾性研究，未进一步分析FFA的动态变化过程，且样本量有限，其结论仍待今后大规模多中心的研究证实。

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（本文編辑马伟平）