习文青，王 洋，付 豪，孙晓威，张启栋，郭万首*

（1. 北京中医药大学，北京100029；2.北京大学医学部，北京100191；3.中国医学科学院北京协和医学院，北京100006；4.中日友好医院 骨科，北京100029）

骨质疏松症（osteoporosis，OP）是以骨量降低和骨微结构破坏为特点的代谢性骨病[1]，属于中医“骨痿”范畴，中医认为肾精不足、肾阳虚衰则发为“骨痿”[2]。金匮肾气丸有补肾填精、温肾助阳之功效，与骨痿病机吻合。不少学者开展了金匮肾气丸治疗OP 的临床试验，但疗效报道不一，鉴于此，本研究采用Meta 分析的方法评估金匮肾气丸治疗OP的疗效。

1 资料与方法

1.1 文献检索

检索中英文数据库， 英文数据库：Cochrane Library、PubMed、Embase，检索词：jingui shenqi OR shenqi pill AND osteoporosis；中文数据库：CNKI、万方、VIP、CBM，检索词：肾气丸OR 金匮肾气丸AND 骨质疏松； 检索时间为各数据库建库至2021年9月15日。

1.2 文献纳入与排除标准

纳入标准：（1） 研究类型： 随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）；（2）研究对象：临床诊断为OP 的患者；（3）干预措施：试验组为肾气丸加或不加西药治疗，对照组为纯西药治疗；（4） 结局指标： 有效率、 腰椎骨密度（bone mineral density，BMD）、血钙、血清骨硬化蛋白（sclerostin，SOST）。 排除标准：研究内容、干预措施或结局指标与本研究不吻合的文献。

1.3 文献筛选与质量评价

按纳入和排除标准， 纳入文献并提取资料。 用Cochrane 偏倚风险评估工具进行文献质量评价，评价项目包括：随机分配方法；分配方案隐蔽；对受试者、治疗实施者、结果评估者采用盲法；结果数据完整性；选择性报告研究结果；其他偏倚。

1.4 统计学方法

应用RevMan5.3 进行统计学分析。对连续变量采用标准化均值差（MD）和相应95%可信区间（CI）进行分析；二分类变量采用比值比（OR）和95%CI。 异质性检验采用I2检验，若研究间无明显异质性（P>0.1，I2≤50%），用固定效应模型进行分析；若有异质性（P≤0.1，I2>50%），则分析异质性来源，进行敏感性分析、亚组分析，或选用随机效应模型分析，绘制森林图。 此外，对于纳入文献≥10 篇的结局指标进行偏倚检验，绘制漏斗图。

2 结果

2.1 文献筛选流程与结果

检索各数据库，具体流程见图1。 筛选后纳入10 篇研究[3～12]，共953 例患者。

图1 文献筛选流程图

2.2 质量评价

纳入的10 篇原始研究中， 均使用随机分配的方法分组， 部分采用盲法和隐藏分配方案不详，2 篇存在研究对象的缺失， 全部研究均无选择性报告研究结果和发表偏倚。

2.3 Meta 分析结果

2.3.1 腰椎骨密度

纳入8 篇研究[3～10]对BMD 进行分析，异质性检验（P<0.1，I2=96%）提示有异质性，查找异质来源，3 篇研究[3，9，10]的干预措施为肾气丸vs 西药，5 篇研究[4～8]的干预措施为肾气丸+西药vs 西药，对2 组进行亚组分析。 肾气丸组vs 西药组的异质性检验（P<0.1，I2=89%）提示有异质性，经敏感性分析，剔除邓强[10]研究后I2=39%，选用固定效应模型合并效应量， 结果表明肾气丸组的BMD 优于西药组 （MD=-0.04，95%CI：-0.07～-0.01，P<0.05，图2）。 肾气丸+西药组vs 西药组的异质性检验（P<0.1，I2=87%）提示有异质性，选用随机效应模型合并效应量， 结果表明肾气丸+西药组BMD 优于西药组 （MD=0.08，95%CI：0.04～0.11，P<0.01，图2）。

图2 本组疗效BMD 的Meta 分析森林图

2.3.2 有效率

纳入4篇研究[4，6，10，12]对有效率进行分析，异质性检验（P<0.1，I2=75%）提示有异质性，经敏感性分析，剔除李治强[7]研究后I2=0%，选用固定效应模型合并效应量，结果表明肾气丸组有效率优于西药组 （OR=3.07，95%CI：1.58～5.93，P＜0.01，图3）。

图3 本组有效率的Meta 分析森林图

2.3.3 血钙

纳入3 篇 研究[4，7，8]对血钙进行分析，异质性检验（P＞0.1，I2=0%）提示无异质性，选用固定效应模型合并效应量，结果表明肾气丸+西药组的血钙优于西药组 （MD=0.02，95%CI：0.02～0.03，P＜0.01，图4）。

图4 本组血钙的Meta 分析森林图

2.3.4 血SOST

纳入2 篇研究[3，9]对血SOST 进行分析，异质性检验（P＞0.1，I2=0%）提示无异质性，选用固定效应模型合并效应量， 结果表明肾气丸组血SOST 指标优于西药组 （MD=0.68，95%CI：0.27～1.08，P＜0.01，图5）。

图5 本组疗效血SOST 的Meta 分析森林图

2.4 偏倚检验

以OR 为横坐标，SE（log[OR]）为纵坐标，根据临床有效率纳入的文献进行偏倚检验，绘制倒漏斗图，漏斗图左右对称，提示发表偏倚的可能性较低。

3 讨论

肾气丸由附子、桂枝、干地黄、山茱萸、山药、丹皮、泽泻、茯苓等药物组成，药理研究[13]表明肾气丸能增强免疫、调节内分泌功能，抑制炎症，延缓衰老。 实验研究[14]表明，肾气丸通过抑制破骨细胞活性、减少骨吸收、抑制SOST 的表达来刺激成骨细胞增殖，促进骨形成，拮抗骨质的丢失，增加骨钙盐的沉积，改善骨组织微结构，提高骨密度以改善骨质疏松。

本次研究结果提示：临床疗效方面，试验组总有效率为88.37%，对照组的总有效率为81.60%，试验组高于对照组；在指标改善来看，BMD、血钙和血清SOST 是骨量重要的参考指标，能客观反映OP 的严重程度，结果提示试验组的BMD、血钙和血清SOST 等指标的改善优于对照组。 综上，金匮肾气丸在提高临床疗效和改善腰椎骨密度、血钙浓度、血SOST 浓度等指标方面具有一定的疗效。

本研究存在一些局限性： 纳入的10 篇研究共953 例患者，大多数研究的样本量在30～60 之间，缺乏大样本、多中心的RCT；纳入研究的方法学质量也偏低，建议今后的RCT 临床研究遵循CONSORT（consolidated standards of reporting trials）声明进行标准化、规范化报告。部分研究未报告随访结果或缺乏长期的随访结果，干预措施的疗程不完全一致， 这些因素在一定程度上影响本研究结果的可靠性。 建议今后的研究根据相关诊疗指南规范干预措施，对重要结局指标延长随访时间。本次研究的结论可作为临床参考，后期有必要进行大样本，高质量随机、双盲的临床研究，并长期随访观察临床疗效。