吕霞 周小燕 焦黛妍

动脉瘤性蛛网膜下腔出血(aSAH)是脑表面或底部动脉血管瘤破裂后血液流入蛛网膜下腔引发的急性神经功能损伤的临床综合征，85%为自发性，起病急骤、病情进展快、早期致死率和后期致残率较高[1]。脑血管痉挛(CVS)是aSAH的最严重并发症之一，可达31.6%～66%[2]；CVS可导致急性脑水肿、迟发性脑缺血和脑梗死，是导致aSAH患者死亡和致残的最主要原因之一，死亡率可达45%～49%[3]。因此对CVS早期发现、早期诊断和早期救治，是降低aSAH患者死亡率和致残率的关键[4]。目前临床上对aSAH并发CVS患者的早期诊断的方法较多，有头颅CT血管成像(CTA)、MRI、数字减影血管造影(DSA)和相关生化检查，但具有有创检查和非特异性检查等缺陷[5]。可溶性细胞间黏附分子-1(sCAM-1)受炎性因子刺激呈高表达，与脑神经组织缺血、损伤和炎症水平显著相关[6]；胰岛素样生长因子-1(TGF-1)是具有促进细胞增生和分化等生理作用的多肽类物质，以及免疫调节作用[7]；可溶性Fms样酪氨酸激酶1(sFlt-1)是血管内皮生长因子(VEGF)的内源性抑制剂，能抑制舒血管物质生成，在血管内皮损伤中发挥重要作用[8]。本研究对128例aSAH患者的血清sCAM-1、IGF-1和sFlt-1水平进行检测，探讨与aSAH并发CVS患者的早期诊断和病情严重程度的相关性。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择我院神经科2019年1月至2020年12月收治的aSAH患者128例，根据TCD检查结果分为CVS组和无脑血管痉挛(NCVS)组，分别为70例和58例。CVS组中，男37例，女33例；年龄26～70岁，平均年龄(53.82±7.19)岁；病程3～27 h，平均(9.47±4.52)h；动脉瘤位置为前循环51例，后循环19例；动脉瘤直径4～15 mm，平均(8.39±2.07)mm；Hunt-Hess分级为Ⅰ级27例、Ⅱ级22例、Ⅲ级21例。NCVS组，男30例，女28例；年龄25～70岁，平均年龄(53.49±7.23)岁；病程3～26 h，平均(9.51±3.49)h；动脉瘤位置为前循环42例，后循环16例；动脉瘤直径4～14 mm，平均(8.34±2.05)mm；Hunt-Hess分级为Ⅰ级23例，Ⅱ级18例，Ⅲ级17例。2组的一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具可比性。

1.2 标准

1.2.1 诊断标准：根据突发剧烈头痛、恶心呕吐、颈项强直和急性神经功能缺损症状等症状，经头颅CTA和/或MRI、以及DSA检查，符合《中国蛛网膜下腔出血诊治指南2019》中aSAH的诊断标准；经颅多普勒超声(TCD)提示大脑中动脉(MCA)的平均血流速度(MBF)>140 cm/s，符合CVS的诊断标准[3]。

1.2.2 纳入标准：首次发病，年龄<70岁，Hunt-Hess分级:Ⅰ～Ⅲ级；患方知情同意，经医院医学伦理委员会批准。

1.2.3 排除标准：颅脑外伤，颅脑其他肿瘤；格拉斯哥昏迷评分(GCS)<5分，濒死状态；重要脏器功能不全，其他严重心脑血管疾病和糖尿病，全身炎症性、免疫性、血液性疾病；不能配合研究和1周内死亡等。

1.3 检测方法 (1)血清检测：分别于治疗前和治疗5 d后，采集清晨末梢静脉血样，预处理后采用酶联免疫吸附法(ELISA)测定血清sCAM-1、IGF-1和sFlt-1水平；试剂盒均由上海江莱生物科技有限公司生产，严格试剂盒的说明书操作。(2)TCD检查：使用江苏亿康电子科技有限公司生产的EK-1000B型经颅多普勒超声检测仪，探测MCA的MBF等指标。

1.4 分组 (1)血管痉挛程度：在CVS组中，根据TCD检查的MBF值，将其分成少轻度(120～140 cm/s，29例)、中度(140～160 cm/s，24例)和重度(>160 cm/s，17例)3个亚组。(2)病情严重程度：在CVS组中，根据对患者进行GCS评分的测评，将其分成轻度(GCS≥12分，21例)、中度(GCS 9～11分，34例)和重度(GCS 5～8分，15例)3个亚组。

1.5 观察指标 比较CVS和NCVS2组患者、血管痉挛程度3个亚组和病情严重程度3个亚组的血清sCAM-1、IGF-1和sFlt-1水平。观察血管痉挛程度3个亚组1周内的脑积水、脑梗死发生率和1个月内病死率等疾病转归指标。

2 结果

2.1 2组血清sICAM-1、IGF-1和sFlt-1水平比较 CVS组患者的血清sICAM-1和sFlt-1水平显著高于NCVS组，IGF-1水平降低(P<0.05)。见表1。

表1 2组血清sICAM-1、IGF-1和sFlt-1水平比较

2.2 CVS组不同血管痉挛程度亚组血清sICAM-1、IGF-1和sFlt-1水平比较 在CVS不同血管痉挛程度亚组中，重度组血清sICAM-1和sFlt-1水平显著高于中度和轻度组，呈递减趋势；血清IGF-1水平呈递增趋势(P<0.05)。见表2。

表2 不同血管痉挛程度亚组血清sICAM-1、IGF-1和sFlt-1水平比较

2.3 CVS组不同病情严重程度亚组血清sICAM-1、IGF-1和sFlt-1水平的比较 不同病情严重程度亚组中，重度组的血清sICAM-1和sFlt-1水平显著高于中度和轻度组，呈递减趋势；血清IGF-1水平呈递增趋势(P<0.05)。见表3。

表3 不同病情严重程度亚组血清sICAM-1、IGF-1和sFlt-1水平比较

2.4 CVS组不同血管痉挛程度亚组疾病转归指标比较 在CVS组中，血管重度痉挛组的脑积水和脑梗死发生率及病死率均高于中度和轻度组，呈递减趋势，差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 CVS组不同血管痉挛程度亚组疾病转归指标比较 例(%)

3 讨论

aSAH患者并发CVS后，由于脑血管持续性痉挛，脑组织的有效灌注量明显减少，诱发和加重了脑神经组织的缺血缺氧和再灌注损伤，导致神经功能不可逆损伤，可出现不同程度的意识障碍[9]。GCS评分主要包括睁眼反应、语言反应和肢体运动方面，是评估患者意识障碍和病情严重程度的重要指标[10]；TCD可测定出MCA的MBF明显升高，提示MCA因持续性痉挛出现管腔狭窄，提示预后较差，可作为评估MCA狭窄程度的方法[11]。因此，本研究将GCS评分和MCA的MBF作为病情严重程度评估的指标。

本研究显示，CVS组血清sICAM-1水平显著高于NCVS组，在CVS不同GCS和血管痉挛程度亚组中，重度组血清sICAM-1水平显著高于中度和轻度组，且呈递增趋势(P<0.05)，提示血清sICAM-1在aSAH并发CVS中呈高表达，且与病情严重程度呈正相关。目前临床上对aSAH并发CVS的发病机制尚未完全明确，初步研究显示这是一个多因素和多环节共同参与的生理病理过程，血液中的高分子氧合血红蛋白(oxyHb)和红细胞分解物等致炎物质进入蛛网膜下腔，诱发炎性应激反应，炎性细胞因子诱导白细胞和内皮细胞膜分子蛋白改变，促使白细胞向血管外迁移黏附于内皮细胞膜[12,13]。sICAM-1是位于白细胞和内皮细胞膜表面的糖蛋白，在炎性因子刺激、组织缺血缺氧和功能缺损时，在内皮细胞中呈高表达，可与白细胞黏附因子结合和黏附，介导白细胞、炎性因子和缩血管物质通过血管病，诱发和加重内皮细胞损害，导致血管壁炎症和启动CVS[6]。

TGF-1是肝脏分泌的多功能活性多肽，能促进细胞生长和抑制细胞凋亡，舒张血管和调节免疫等生理作用，还能影响神经元生长，可参与神经功能调节和神经细胞增殖死亡等作用[7]。TGF-1可由神经元和胶质细胞产生，受脑垂体的生长激素调节，当aSAH并发CVS时，脑组织的血液灌注量锐减，脑神经组织缺血缺氧明显，脑垂体调节功能下降，TGF-1向颅内病灶处血管周围聚集，血清TGF-1水平显著下降[14,15]。本研究中，CVS组血清TGF-1水平显著低于NCVS组(P<0.05)，在CVS不同GCS和血管痉挛程度亚组中，重度组血清TGF-1水平显著低于中度和轻度组，呈显著负相关(P<0.05)，提示血清TGF-1水平随CVS的严重程度增加而降低，可作为CVS发生、发展危险性评估指标。

aSAH并发CVS时，脑组织灌注量明显减少，内皮素、氧自由基等血管活性物质过度释放，一氧化氮过度消耗，血管舒缩功能障碍，血管平滑肌细胞膜通透性增加致使钙离子内流增加，导致血管异常收缩和痉挛，血管舒张因子和收缩因子失衡诱发血管内皮功能障碍，加重了脑神经组织的损伤[16]。sFlt-1作为抗血管生长因子是血管内皮系统的重要组成部分，可与外源性VEGF特异性结合，减弱VEGF介导的信号转导并降低其生物学功能，促使血管通透性增加和新生血管形成障碍，血管内皮细胞程序性凋亡，在脑神经损伤中呈高水平表达，是反映血管内皮功能的标志物[8,17]。本研究显示，CVS组血清sFlt-1水平显著高于NCVS组，在CVS不同GCS和血管痉挛程度亚组中，重度组血清sFlt-1水平显著高于中度和轻度组，且呈递增趋势(P<0.05)，提示血清sFlt-1在aSAH并发CVS中呈高表达，且与病情严重程度呈正相关，可作为aSAH并发CVS患者诊断和病情评估的预测指标。

李捷等[18]对颅内破裂动脉瘤术后CVS患者采用法舒地尔联合依达拉奉治疗，血清SICAM-1水平较治疗前显著下降，GCS和Barthel指数评分显著提高，迟发脑梗死发生率显著降低，改善了疾病预后。郭雪晶[19]报道，sFlt-1作为抗血管生成因子在子痫前期孕妇血清水平呈高表达，可导致HELLP综合征和脑水肿等一系列症状。张自发等[20]对颅内动脉瘤合并SAH患者在动脉瘤夹闭术后行腰大池引流术，其血清sVCAM-1和IGF-1水平较治疗前和对照组明显改善(P<0.05)，显著降低了CVS、脑积水发生率等发生率(P<0.05)，改善了疾病预后。本研究显示，CVS患者血管重度痉挛组的脑积水和脑梗死发生率及病死率均高于中度和轻度组，呈递减趋势(P<0.05)，提示血清SICAM-1和sFlt-1水平的异常升高，以及血清IGF-1水平异常降低，与aSAH并发CVS患者的病情严重程度和疾病预后显著相关。

综上所述，血清ICAM-1、IGF-1和sFlt-1水平与aSAH并发CVS患者的MCA痉挛程度和病情严重程度以及疾病预后显著相关，于患病早期对患者进行相关生物标志物水平检测和动态观察，能为疾病的早期诊断和病情预后评估提供科学的依据，具有较高的临床价值。