杨继 ，张垚 ，高晟玮 ，张秀玲 ，张秋月 ，赵英强

（1.天津中医药大学研究生院，天津 301617；2.天津市北辰区西堤头社区卫生服务中心，天津 300408；3.天津中医药大学第二附属医院心血管二科，天津 300250）

高血压病是一种以体循环动脉收缩期和（或）舒张期血压持续升高为主要临床表现，伴或不伴有多种心血管风险因素的综合征。高血压病是多种心、脑血管疾病的重要病因和风险因素，影响心、脑、肾等重要脏器的结构和功能，最终导致器官功能衰竭[1]。据《中国心血管健康与疾病报告2019》和《国家基层高血压防治管理指南2020》显示，中国人群高血压病的患病率仍呈升高趋势，存在自南到北递增、民族区域差异明显的特点。知晓率、治疗率、控制率有所改善，但总体仍处于较低的水平[2-3]。肾脏是高血压病损伤的主要靶器官之一，慢性肾脏病是高血压病常见的并发症。血压控制不力引起广泛肾小动脉与肾小球硬化，是高血压病患者合并慢性肾脏病的主要发病机制[4]。作为慢性肾脏病的首要影响因素，重视高血压病防控的必要性，提高风险评估与健康管理能力，将有力控制慢性肾脏病的发生与发展[5]。本研究旨在通过分析高血压病病患者合并慢性肾脏病的相关风险因素，构建列线图模型，以期为慢性肾脏病的早期预警提供依据。

1 研究资料

1.1 一般资料 依托天津市基层医疗卫生信息管理系统，采用整群抽样方法，选取天津市北辰区2018年1月1日—2019年12月31日常驻居民健康体检资料，符合高血压病诊断、资料保存完整的4 784例高血压病患者为研究对象，其中男2193例（44.67%），平均年龄（66.38±10.10）岁；女 2 591例（55.33%），平均年龄（67.52±8.80）岁。

1.2 诊断标准 高血压病诊断标准参考《国家基层高血压防治管理指南2020版》及2021年欧洲高血压学会（ESH）发布的《2021 ESH诊室和诊室外血压测量的实践指南》中关于高血压病诊断标准[2，6]。慢性肾脏病诊断标准参考2012年美国改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）制定的《慢性肾脏病评价及管理临床实践指南》中关于慢性肾脏病的诊断标准[7]。

1.3 纳入标准 1）符合高血压病诊断标准。2）患者基本信息和病历资料完整。3）年龄不限。

1.4 排除标准 1）非本地区常驻居民。2）基本信息或病例资料不完全患者。3）继发性高血压病患者。4）高血压病危象患者。5）合并严重心脑血管、呼吸、肿瘤、内分泌、自身免疫系统等影响肾功能的疾病。6）肾脏自身病变。7）有精神病史、认知功能障碍、痴呆患者。8）妊娠高血压病。

1.5 伦理审查 本研究已通过天津中医药大学第二附属医院伦理委员会审批（伦理编号2020-11-01）。

2 研究方法

2.1 资料提取 筛选研究数据，提取4 784例高血压病患者的基本信息和病历资料，具体包括姓名、性别、年龄、体质指数、腰围、吸烟、饮酒、饮食偏好、运动、高血压病病程、高血压病家族史、双上肢收缩血压、血常规、血糖、血脂、肝功能、肾功能、合并症（糖调节受损、2型糖尿病、左室肥厚、冠心病、陈旧性心肌梗死、房颤、脑卒中、脂肪肝、胆囊炎、肝囊肿、肝血管瘤、高尿酸血症、高脂血症）、中医体质，进行数据清洗后，存入Excel数据库中。

2.2 体质判定标准 体质分类的判定严格参照《中医体质分类与判定》[8]。

2.3 统计学方法 采用SPSS 26.0统计学软件进行数据处理，单因素分析中，计数资料的比较采用χ2检验；计量资料中服从正态分布用均数±标准差（±s）表示，组间比较采用独立样本t检验，不服从正态分布的用中位数，四分位数间距（M，Q）表示，组间比较采用两独立样本的非参数检验。通过二元Logistic回归分析筛选高血压病的独立影响因素，P＜0.05为差异有统计学意义。采用R 4.0.3中“rms程序包”建立列线图模型，通过Hosmer-Lemeshow检验评价模型拟合优度，同时绘制受试者工作特征曲线（ROC），并计算灵敏度、特异性、准确度、校准度评价模型的预测能力，最后采用临床决策曲线分析对模型临床效能进行评价。

3 研究结果

3.1 高血压病患者发生慢性肾脏病的影响因素分析

3.1.1 单因素分析 两组患者在年龄、性别、白细胞计数、中性粒细胞百分比、淋巴细胞百分比、空腹血糖、糖化血红蛋白、血肌酐、血尿素氮、三酰甘油、吸烟情况、饮食偏好、运动、高血压病病程、高血压病家族史、糖调节受损、2型糖尿病、冠心病、陈旧性心肌梗死、新发房颤、脂肪肝、高尿酸血症、中医体质23个因素上存在显著差异（P＜0.05），构成了高血压病患者发生慢性肾脏病的可疑风险因素。

3.1.2 多因素Logistic回归分析 将表1单因素分析中P＜0.05的23个因素先进行多重共线性检验，结果显示，各因素容差均＞0.1，方差膨胀因子（VIF）均＜10，提示各因素之间不存在多重共线性，可纳入二元Logistic回归分析。以是否合并慢性肾脏病为因变量，采用向前LR法进行多因素Logistic回归分析，结果显示，年龄、空腹血糖、血尿素氮、冠心病、新发房颤、高尿酸血症、高血压家族史、高血压病程、中医体质是高血压病患者合并慢性肾脏病的独立风险因素（P＜0.05）。见表 2。

表1 两组临床资料的单因素分析比较Tab.1 Single factor analysis and comparison of clinical data between the two groups

3.2 列线图模型（Nomogram）构建 利用表2中年龄、空腹血糖、血尿素氮、冠心病、房颤、高尿酸血症、高血压病家族史、高血压病病程、中医体质9个风险预测指标构建列线图模型。该模型能个性化计算每个独立风险因素对应分数并统计总分，总分对应的预测值即为高血压病患者合并慢性肾脏病的预测概率。例如某高血压病患者，中医体质为湿热质，年龄70岁，空腹血糖10 mmol/L，血尿素氮14 mmol/L，有高尿酸血症、有高血压病家族史，无新发房颤，有冠心病，高血压病程12年，则该患者对应得分为12.5+17.5+18+39+11+25+0+12.5+5=140.5分，列线图预测慢性肾脏病风险约为18%。见图1。

图1 预测高血压病患者合并慢性肾脏病的列线图模型Fig.1 A nomogram model for predicting hypertension patients with chronic kidney disease

表2 高血压病患者合并慢性肾脏病可疑风险因素的多因素Logistic回归分析Tab.2 Multivariate Logistic regression analysis of suspected risk factors for chronic kidney disease in patients with hypertension

3.3 列线图模型评价

3.3.1 模型拟合度 通过Hosmer-Lemeshow拟合度检验，卡方值=12.469，P＞0.05，差异无统计学意义，表明本回归方程解释力度较强，有较好拟合度。

3.3.2 模型预测能力评价（灵敏度、特异性、准确度） 列线图模型的预测能力评价主要通过计算一致性指数（C-index）对模型进行检验[9-10]。通过计算本模型C-index（等同ROC曲线下面积AUC）为0.742（95%CI=0.724，0.761），取最大约登指数为0.357，对应最高切点值（PI）为0.182，此时预测的准确度最高，诊断灵敏度为63.18%，特异性为72.54%，准确度为84.26%，见表3。经过1 000次bootstrap自抽样进行Calibration内部校正，显示校正曲线（实线）与斜率等于1的对角虚线（理想预测情况）基本接近，平均绝对误差=0.004，提示列线图预测慢性肾脏病发生与内部抽样的相关性较好。见图2。

图2 高血压病患者合并慢性肾脏病列线图模型的校正曲线Fig.2 Calibration curve of the nomogram model for patients with hypertension and chronic kidney disease

表3 列线图模型预测能力评价Tab.3 Evaluation of the predictive ability of the nomogram model

3.3.3 模型临床效能评价（决策分析） 临床决策曲线（DCA）的解释依赖于预测曲线的净收益与两种极端情况曲线的净收益相比较。在特定的Pt中，拥有最高的净收益值的策略是最优的。图3显示，横坐标为阈值概率Pt（高血压病患者合并慢性肾脏病概率为P，当P达到某个阈值Pt时即为阳性，此刻需采取干预措施），纵坐标表示患者净获益。图中蓝线代表列线图模型，红线代表以尿素氮为代表的单一因素模型，水平线代表所有病例都不是高血压病患者合并慢性肾脏病患者（Pa

临床影响曲线（CIC）可以进一步反映使用列线图模型预测1 000例的风险分层，显示“损失：受益”坐标轴，赋以8个刻度，图中红色仍为以尿素氮为代表的单一因素模型，蓝色仍为列线图模型，灰色代表实际发病情况，结果发现，与单一模型相比，列线图模型曲线与实际患病情况曲线差值更小，提示列线图模型与临床实际患病情况更加拟合，见图3。

图3 列线图预测模型临床效能检验Fig.3 Clinical efficacy test of nomogram prediction model

4 讨论

慢性肾脏病已成为当今全球关注的重大公共健康卫生问题，患病率高，且因持续进展而需要肾脏替代治疗，心血管并发症发生率及死亡率等更是逐年上升。慢性肾脏病患者是心血管疾病的高危人群。高血压病是慢性肾脏病进展的首要风险因素。因此，开展高血压病人群中慢性肾脏病防控研究，对于减少心血管事件发生具有重要意义，其中管理防控相关风险因素，建立风险预测模型是防控慢性肾脏病发生发展的基石[11-12]。

高血压病患者合并慢性肾脏病防控的第一要务是识别和控制风险因素。本研究对4 784例社区高血压病患者的临床资料进行分析，结果发现16.18%的高血压病患者合并慢性肾脏病，单因素分析结果显示，年龄、性别、白细胞计数、中性粒细胞百分比、淋巴细胞百分比、空腹血糖、糖化血红蛋白、血肌酐、血尿素氮、三酰甘油、吸烟、饮食偏颇、运动、高血压病病程、高血压病家族史、既往合并糖调节受损、2型糖尿病、冠心病、陈旧性心肌梗死、房颤、脂肪肝、高尿酸血症、中医体质与慢性肾脏病发生有关。经多因素Logistic回归分析得出，年龄、空腹血糖、血尿素氮、冠心病、房颤、高尿酸血症、高血压病家族史、高血压病病程、体质类型9个风险指标是高血压病患者合并慢性肾脏病的独立风险因素。进一步分析可以发现：年龄每增加1岁，慢性肾脏病的患病风险增加1.012倍，这与陈李萨、赵西芳等[13-14]研究结果相一致。其原因可能与随着年龄的增长，肾功能会发生进行性退化而导致肾小球滤过率（GFR）下降。相关研究也表明，GFR随着年龄增长而逐渐下降，年龄每增加1岁，慢性肾脏病的患病风险增加1.019倍[15]；空腹血糖每增加1 mmol/L，慢性肾脏病的患病风险增加1.082倍，其发病机制可能与持续血糖升高可诱发肾小球系膜增生和肾毛细血管损坏，也有研究报道了约40%的糖尿病患者会发生慢性肾脏病，其中大部分患者将逐渐进展为终末期肾病[16-18]；高血压病人群中，合并冠心病患者慢性肾脏病的患病风险是未合并冠心病者的1.541倍，合并新发房颤患者慢性肾脏病的患病风险是未合并新发房颤患者的2.228倍，多项研究已证实，冠心病、房颤可明显增加慢性肾脏病的发病风险，其发病机制可能与心脏形态及功能的改变引起肾血流动力学异常及神经内分泌系统异常活化，导致肾功能逐渐衰退[19]。高尿酸血症患者慢性肾脏病的患病风险是非高尿酸血症患者的1.439倍，其机制可能与肾小球内皮功能障碍、肾内肾素-血管紧张素系统激活、血管平滑肌细胞增生、白介素-6合成增加、胰岛素抵抗以及内皮一氧化氮产物受损等有关[20]。有高血压病家族史患者慢性肾脏病发生风险是无家族史的2.385倍，高血压病病程≥10年患者，慢性肾脏病发生风险是高血压病病史＜10年的1.185倍，都表明高血压病对慢性肾脏病的发生有重要作用，高血压影响慢性肾脏病发生发展的作用应引起足够重视。中医体质中，气虚质、气郁质、痰湿质相对阴虚质更不容易发生慢性肾脏病，湿热质、血瘀质相对阴虚质更容易发生慢性肾脏病。为进一步明确以上各影响因素的危险程度，利用上述9个预测指标构建了列线图模型，结果发现体质类型对高血压病患者合并慢性肾脏病的影响最大，其次是空腹血糖、血尿素氮和高血压病家族史。在体质类型中，影响最大的是痰湿质，其次是血瘀质、阳虚质，气郁质影响最小。痰湿质不仅是高血压病发病的重要风险因素，同时也是高血压病患者合并慢性肾脏病的重要影响因素[21]。空腹血糖、血尿素氮水平与高血压病患者合并慢性肾脏病成正相关，这也提示高血压、高血糖对于慢性肾脏病有着共同的发病因素，也提示了高血压病人群应当重视血糖管理。高血压病家族史也是影响高血压患者合并慢性肾脏病的重要因素之一，项伟忠等[22]研究已表明高血压病家族史可增加隐匿性高血压病的发生率和患者的器官损害。因此，结合本研究，对有高血压病家族史者应加强隐匿性高血压病的监测，对于预防慢性肾脏病发生具有积极作用。有研究发现超重/肥胖、高脂血症与高血压病患者合并慢性肾脏病密切相关，尽管本研究中体质指数、高脂血症未能纳入预测模型，也应当重视控制体质量、降脂治疗对减少慢性肾脏病发生具有重要意义。

构建风险预测模型是防控的另一重要手段。良好的预测模型能准确预测疾病发生的风险，帮助临床发现高危患者，对高危患者进行密切关注、有效管理，能很大程度上降低和减少疾病发生率。列线图模型是建立在多因素Logistic回归分析的基础上，通过评分与结局事件发生概率之间的函数转换关系，从而计算出该个体结局事件的预测值，可将复杂的回归方程转变为可视化的图形，使预测模型的结果更具有可读性，方便对患者进行评估[23]。目前，在高血压病人群中开展慢性肾脏病的防控研究多注意对风险因素的防控，尚缺乏完整有效的列线图模型来进行定量分析。因此，本研究所建立的列线图模型具有一定的预测能力和临床应用价值。首先，通过Hosmer-Lemeshow拟合度检验显示回归方程拟合度强，模型一致性指数C-index为0.742，诊断灵敏度为63.18%，特异性为72.54%，准确度为84.26%。表明其预测能力和实际诊断有较高的吻合率，能对84%以上的患病人群作出提前预警；其次，通过1 000次bootstrap自抽样绘制Calibration校正曲线，显示校准曲线（实线）与斜率等于1的对角虚线（理想预测情况）基本接近，平均绝对误差为0.004，提示列线图模型预测高血压病患者合并慢性肾脏病的发生与内部抽样的相关性较好，使诊断更加精确化；第三，通过临床决策分析，当患病率在14%～63%之间，列线图模型可为患者带来临床净收益，临床实用性强；第四，构建列线图模型的指标简单易得，获取成本相对较低，模型能够方便基层社区医院的医师使用。

本研究也存在一定不足：首先，本研究数据来源较为单一，样本量小且纳入研究的风险因素不全面，故无法避免偏倚；其次，在模型的验证方面，仅进行了内部验证，还缺少来自其他中心的外部验证结果来检验模型的外推性，因此，在模型的临床应用推广方面，仍需要进行大样本、多中心的前瞻性临床研究来给予更多的外部证据支持，进一步探讨高血压病患者合并慢性肾脏病的风险因素，优化列线图模型。第三，目前国内缺乏类似研究报道来进行横向比较，因此所建立的预测模型有待进一步丰富数据加以验证。

综上所述，本研究以筛选出的9个风险预测指标，构建了高血压病患者合并慢性肾脏病的列线图模型，并对模型进行了验证和评价。结果表明，模型具有较好的预测能力和临床效能，可以通过列线图模型快速计算慢性肾脏病的发生风险，能为早期采取针对性的治疗和干预措施提供科学依据。