乌灵菌治疗失眠症的药理作用及临床应用研究进展

2022-04-14何文迪尤伟静

食药用菌 2022年2期

何文迪卢金尤伟静

何文迪卢金尤伟静

（宁波卫生职业技术学院，浙江宁波 315010）

珍稀食药用菌乌灵菌中所含的谷氨酸、赖氨酸等化学成分是重要的神经递质，可通过不同药理作用改善睡眠，临床单独应用或联合其他药物治疗不同类型失眠症均取得一定疗效。为明晰乌灵菌药理作用，为其进一步开发利用提供参考，综述乌灵菌的化学成分、调节睡眠障碍的药理机制及乌灵胶囊治疗失眠的临床应用研究进展。

乌灵菌；失眠；药理作用；临床应用

乌灵菌是生长在土栖白蚁巢中的炭角菌科、炭角菌属的黑柄炭角菌(KI.) Sacc.的菌核（图1），民间俗称“乌灵参”，别名乌苓参、乌丽参、雷震子等，主要产于四川、云南、江苏、浙江、江西、广东等地。《四川中医志》[1]中记载乌灵菌能“补心神、治失眠”，早期有较多关于乌灵菌化学成分和治疗失眠的临床应用研究，近年来研究重点逐渐转向乌灵菌的药理作用。因乌灵菌生存环境特殊、资源稀少，其相关研究多集中于国内，国外研究报道甚少。由黑柄炭角菌菌种经生物技术发酵而制成的乌灵菌粉，是国家一类新药乌灵胶囊的主要成分。

图1 白蚁穴中的乌灵菌

1 化学成分

研究报道，乌灵菌菌核及其深层发酵物中的化学成分，主要为多糖、氨基酸、脂溶性维生素D2及多种微量元素[2]。其含有包括7种人体必需氨基酸在内的共17种氨基酸，以谷氨酸和赖氨酸含量较高；对黑柄炭角菌的天然菌核、天然子座、栽培子座以及发酵菌丝4种不同组织的测定结果，其氨基酸含量以鸟氨酸、谷氨酸、丙氨酸、γ-氨基丁酸、赖氨酸等游离氨基酸最为丰富[3,4]。发酵乌灵菌粉主要含有的核苷类成分为尿苷、腺苷和鸟苷[5]，还含有腺嘌呤[6]。多项研究显示，乌灵菌不同组织均含有丰富的多糖，但多糖含量存在差异，且在其菌丝体培养过程中多糖含量随时间发生变化[2,7-9]。此外，乌灵菌中还含有甾醇类化合物[8]、色原酮类化合物[10]等成分。

2 药理研究

现代医学理论认为，失眠与睡眠-觉醒周期密切相关，脑中多种神经递质参与睡眠过程的调节[11]。乌灵菌中含量丰富的谷氨酸（Glu），与其镇静催眠功效有着密切关联。Glu是一种兴奋性神经递质，其经谷氨酸脱羧酶（GAD）作用后产生抑制性神经递质γ-氨基丁酸（GABA），参与睡眠觉醒过程及不同睡眠时相的转换而起到调节睡眠作用[12]。Glu可参与脑蛋白质代谢和糖代谢，改善中枢神经系统功能，从而促进学习和记忆形成。此外，乌灵菌中含有的赖氨酸也被认为具有改善睡眠的功效[13]。

连续服用乌灵菌粉可激活GABA抑制性受体，更好地发挥对中枢神经系统兴奋与抑制的调节作用，具有良好的安神镇静作用。研究发现，灌服乌灵菌粉的实验小鼠脑内Glu和GABA的含量均明显高于对照组[14]，且GABA受体结合活性得到提高，因而推测乌灵菌中某些有效成分可能改变了脑组织对Glu与GABA的通透性与摄取量，并增强GAD的活性，促进GABA的合成，从而起到镇静安神的作用[14]。五羟色胺（5-HT）是一种抑制性神经递质，研究发现脑部不同部位的5-HT会对睡眠产生不同的干预效果[15]。目前发现5-HT有7个亚家族、14个亚型，通过激动各种受体发挥广泛的生理活性。黎功炳等[16]在乌灵胶囊组（乌灵胶囊灌胃并进行不同刺激21天）大鼠脑组织中发现乙酰化H3/H3以及5-羟色胺受体（5-HTT）蛋白表达均较对照组明显增加，从而推测乌灵胶囊治疗抑郁症的机制可能与升高脑组织乙酰化组蛋白含量，从而促进5-HTT、酪氨酸羧化酶（TH）的表达有关。

研究还发现，服用乌灵胶囊治疗心肾不交型失眠的患者血清肿瘤坏死因子（TNF-α）、白细胞介素（IL-6）水平明显降低，血清超氧化物歧化酶（SOD）水平显著升高，分析认为乌灵胶囊可能通过抗氧化作用和抑制患者血液中炎症细胞因子水平，从而发挥一定的改善失眠作用[17]。

3 临床应用研究

3.1 单独应用研究

王邦才等[18]使用乌灵胶囊治疗心肾不交型及心脾两虚型失眠症患者30例，服药3周后结果显示两种类型患者的失眠及伴随症状均有显著改善，且患者白细胞和血红蛋白有一定提升。张晓琦等[19]利用乌灵胶囊治疗失眠症50例，治疗有效率达到90.00%，且未发现任何不良反应。程平荣等[20]观察乌灵胶囊治疗阴虚火旺型、痰湿内扰型及心脾两虚型失眠患者77例，用药1月后发现各型患者睡眠障碍量表评分（SDRS）及匹兹堡睡眠质量指数（PSQI）较治疗前显著下降，显示乌灵胶囊对各型失眠症均有改善作用，其中以对心脾两虚型失眠患者的治疗效果最佳。

金曦[21]研究发现乌灵胶囊能缩短原发性失眠患者入睡时间，延长睡眠时间，提高患者睡眠质量及效率，总有效率明显优于百乐眠胶囊，对不寐、头晕耳鸣及手足心热这三个中医症状改善最为显著，且治疗过程中24例患者均未出现不良反应。Lin等[22]对比84例服用乌灵胶囊的志愿者和92例服用安慰剂的志愿者（连续服用4周）的疗效发现，治疗前后乌灵胶囊组和安慰剂组PSQI评分、世界卫生组织生存质量测定量表（WHOQOL-BREF）指标均显著改善。彭利芬[23]通过对比100例术后失眠患者的治疗情况，发现乌灵胶囊组治疗总有效率明显高于艾司唑仑片，表明乌灵胶囊对缓解各类型手术引起的失眠具有较好疗效。黄辉[24]使用乌灵胶囊治疗2型糖尿病伴失眠症患者40例，发现患者睡眠质量、入睡时间、睡眠效率、催眠药物及日间功能评分均显著优于使用阿普唑仑治疗组，且发现乌灵胶囊还具有一定降低患者空腹血糖（FBG）以及糖化血清白蛋白（GA）水平的效果。许良等[25]发现36例肝郁瘀阻型失眠症患者连续服用乌灵胶囊12周后，患者治疗后的SPIEGEL睡眠量表评分优于治疗前，且量表评分随用药时间延长而降低；患者治疗后P300认知电位潜伏期与波幅优于治疗前，治疗总有效率达到88.89%，说明乌灵胶囊具有补肾健脑、养心安神的功效。刘晓燕[13]将71例睡眠障碍患者随机分为乌灵胶囊组和艾司唑仑组，连续服药4周后发现乌灵胶囊组能明显降低患者PSQI评分，在缩短失眠患者的入睡时间、提高睡眠效率、延长睡眠时间和减少患者使用催眠药物方面，总有效率明显高于艾司唑仑组，且患者不良反应发生率更低。

以上单独应用乌灵胶囊治疗失眠症的临床研究，多数采用睡眠相关评分指标在治疗前后进行对比，证实乌灵胶囊对多种不同类型、不同因素引起的失眠症具有改善睡眠的功效，且在特定类型失眠症治疗随机对照研究中证实其功效优于百乐眠、阿普唑仑及艾司唑仑。而王金凤[26]在治疗老年抑郁伴失眠患者时，却发现单独使用乌灵胶囊治疗组的总有效率低于西酞普兰治疗组。周建波[27]在乌灵胶囊和健脑安神片分别治疗肝肾不足型失眠研究中，发现健脑安神片治疗组患者SPIEGEL睡眠量表评分下降幅度和总满意率均明显优于乌灵胶囊组，推测健脑安神片中的黄精、鹿茸、五味子等成分可协同发挥补肾益精、温补肝肾的功效，对肝肾不足型失眠更能起到辨证治疗效果。可见，乌灵胶囊并非在所有类型失眠症治疗过程中均疗效最佳，引起失眠症的因素众多、机制复杂，临床工作者在失眠症诊治过程中还应寻因溯源、辨证施治。

3.2 联合应用研究

李建新等[28]将乌灵胶囊与活力苏口服液合用治疗40例顽固性失眠患者，服用2个疗程（60天）后，患者SDRS及PSQI评分较治疗前均明显降低，睡眠时间延长，睡眠质量提升，且疗效优于单独使用乌灵胶囊治疗的对照组。张昭原等[29]通过观察50例乌灵胶囊合用解郁丸治疗顽固性失眠患者的效果（服用8周），发现患者的SDRS和汉密尔顿焦虑量表（HAMA）评分均较治疗前明显降低，比单独使用乌灵胶囊治疗效果更佳。王金凤[26]将90例老年抑郁伴失眠患者随机分为乌灵胶囊组、西酞普兰组和联合治疗组，治疗8周后发现乌灵胶囊联合西酞普兰组总有效率最高。

刘禹潇[30]在针对广泛性焦虑性失眠患者的研究中发现，使用乌灵胶囊、帕罗西汀片联合治疗在治疗起效时间、症状改善程度及临床疗效上均明显优于仅服用帕罗西汀的对照组，且不良反应发生率更低。邢效如等[31]和曾奕彬等[32]的研究进一步证实了乌灵胶囊联合帕罗西汀在改善广泛性焦虑和抑郁症引起失眠的疗效，还发现联合用药组患者治疗后的IgA和IgG水平也低于单用帕罗西汀组，从而推断乌灵胶囊还具有调节患者体液免疫功能。陈旻[33]采用乌灵胶囊联合科素亚（氯沙坦钾片）治疗更年期高血压合并失眠的效果，治疗后联合用药组患者舒张压和收缩压明显改善，失眠治疗总有效率亦显著高于单独使用科素亚组。李鹰[34]采用交泰丸联合乌灵胶囊治疗心肾不交型失眠，连续服用7天后对比睡眠效率发现治疗组患者睡眠质量恢复情况优于单独使用交泰丸组，且能有效改善患者的心理焦虑和抑郁症状。章涛等[35]比较了急性轻度脑梗死伴失眠患者在西药治疗基础上联合使用乌灵胶囊和谷维素片的疗效，发现连续治疗1周后联合组患者的失眠严重程度指数（ISI-C）减分率显著低于单独使用谷维素片组。

陈永华等[36]在59例失眠症患者的研究中，对连续服用乌灵胶囊合用右佐匹克隆的患者分别在治疗2周和4周后使用中医证候总积分和PSQI总分缓解率进行评估，发现两项指标在各阶段得分均优于单独使用右佐匹克隆治疗的患者，且PSQI得分在停药后4周表现仍优于对照组。刘丽君等[37]联合应用乌灵胶囊和参松养心胶囊治疗老年心律失常伴失眠患者，发现连续治疗6个月后患者的PSQI评分较治疗30天的得分下降明显，且在两个时段的得分下降均较单独使用参松养心胶囊的患者显著，而严重程度评分（CGI）结果也显示联合用药治疗失眠的临床疗效作用更持久。

以上研究结果充分证实乌灵胶囊联合应用其他药物治疗失眠症取得的明确疗效，且治疗效果显著优于单独使用乌灵胶囊或这些药物，而不良反应发生率更低。但这并不说明联合应用乌灵胶囊相比其他药物治疗具有绝对优势，也有研究发现乌灵胶囊配合重庆赵氏雷火炙治疗35例心肾不交型失眠患者的疗效与使用艾司唑仑组并无差异[38]。

3.3 不良反应

乌灵胶囊临床应用研究中报道的不良反应较少，且患者症状均较轻，往往可自行缓解。报道较多的不良反应集中在消化系统，如口干、上腹部不适、腹泻、恶心呕吐、腹胀、便秘等[13,28-29,31,33,35]，部分患者出现轻微的皮肤红肿、皮疹、过敏性皮炎、头昏、偏头痛、眩晕及嗜睡[13,31,33]。但总体来说乌灵胶囊服用较安全，在单独或联合使用治疗失眠症过程中不良反应发生率更低。

4 讨论与展望

乌灵菌含有氨基酸、核苷和多糖等多种化学成分，目前认为其主要通过增加脑对谷氨酸及其代谢产物的通透性和摄取量起到调节睡眠的作用，但其他化学成分协同参与谷氨酸治疗过程尚不明确。临床多项对照研究均证实乌灵胶囊在单独使用或与其他药物联合使用治疗失眠时具有显著疗效，但这些临床研究多数存在实验样本量较小，采用的评分标准各不相同，以及缺少多中心、随机、双盲、分层的研究设计等问题；且一些临床研究在使用乌灵胶囊治疗失眠过程中没有观察、记录不良反应，评估不良反应使用的方法也不尽相同，因此，对临床应用乌灵胶囊及其制品辩证治疗失眠症及其不良反应和安全性仍有待进一步深入研究。

中国睡眠研究会公布数据显示，2021年我国超3亿人存在睡眠障碍，成年人失眠发生率高达38.2%。互联网数据资讯网艾媒咨询（iiMedia Research）预计，中国睡眠经济市场规模超4000亿元，40.36%的中国消费者会选择购买助眠产品，主要购买渠道为综合电商平台与短视频平台。尽管乌灵菌在改善各种类型失眠症方面的功效在临床治疗中得到认可，但目前其在售产品品种较少、剂型单一，宣传力度和产品知晓度不高，销售渠道和销售量有限。依托我国特色资源和政策优势，提升乌灵菌改善睡眠功效方面的精深加工能力，推进乌灵菌及其相关营养保健食品、药品的研发，配以适宜的产品包装、物流配送、网络销售等新型业态发展，不仅能造福众多失眠症患者，更有望使乌灵菌成为食药用菌大健康产业的中坚力量。

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