彭 勃, 董涛涛, 陈书升

(浙江师范大学 化学与生命科学学院,浙江 金华 321004)

α-芳基-α,β-不饱和羰基化合物作为一类重要的有机官能片段,广泛存在于药物及天然产物中[1-8].香料类化妆品中的可卡醛[2]、抗癌药物黄豆黄素[3]、吡仑帕奈[4]、葛根素[7]及天然产物鸡豆黄素[8]中都含有α-芳基-α,β-不饱和羰基片段(见图 1).此外,α-芳基-α,β-不饱和羰基化合物是有价值的有机合成中间体,例如α-芳基-α,β-不饱和羰基化合物通过官能团衍生化,可以实现多取代吲哚的合成[9-11]、全合成的应用[12-14]及α-芳基-α,β-不饱和羰基化合物进一步偶联、加成等反应实现α,β-不饱和羰基化合物双官能团化[15].因此,α-芳基-α,β-不饱和羰基的合成是有机合成化学的重要研究目标之一.鉴于此,本文将介绍构建α-芳基-α,β-不饱和羰基化合物的两类合成方法.

图1 含α-芳基-α,β-不饱和羰基片段的生物活性分子

1 间接合成法构建α-芳基-α,β-不饱和羰基化合物

1.1 α-卤代-α,β-不饱和羰基化合物与芳基金属试剂偶联

反应通式如图2式(1)所示,α,β-不饱和羰基化合物与卤素分子作用合成α-卤代-α,β-不饱和羰基化合物,随后在钯催化剂的催化下与芳基金属试剂偶联得到α-芳基-α,β-不饱和羰基化合物;或者由α-金属-α,β-不饱和羰基化合物和卤素分子反应合成α-卤代-α,β-不饱和羰基化合物,并在钯催化剂的作用下与芳基金属试剂偶联得到α-芳基-α,β-不饱和羰基化合物.

1992年,Johnson等[16]首先发展了2-环己烯酮在四氯化碳和吡啶溶剂中与碘单质反应生成2-碘-2-环己烯-1-酮,随后2-碘-2-环己烯-1-酮与对甲苯基三丁基锡烷的催化偶联反应,实现2-环己烯酮的α-芳基化,反应有8个化合物(产率为55%～95%),其中3a偶联产率达到86%(见图2式(2)).该类反应在后续10年里得到很大发展[17-20].

图2 α-卤代-α,β-不饱和羰基化合物与芳基金属试剂偶联的模式及部分实例

同年,Rassi等[19]报道了苯丙炔酸甲酯与三丁基锡烷在钯催化的条件下选择性地合成(E)-2-(三丁

基锡烷基)-3-苯基丙烯酸甲酯,随后与碘单质反应得到(E)-2-碘-3-苯基丙烯酸甲酯,并最终与芳基锌试剂偶联得到(E)-2(对甲苯基)-3-苯基丙烯酸甲酯4a,偶联产率82%(见图2式(3)).虽然该反应能选择性得到(E)-α-芳基-α,β-不饱和羰基化合物4a,但该反应的反应性较差,多步反应后总产率仅47%,反应底物范围窄,仅给出4个化合物(收率56%～82%).随后在2005年,Felpin[20]通过2-环己烯-1-酮的α碘代,制备2-碘-2-环己烯-1-酮,并与苯硼酸偶联,实现了2-环己烯酮的α-芳基化(见图2式(4)),偶联产率86%.与Johnson反应[16]相比,Felpin反应突破了只能使用对甲基类底物的限制,并将底物范围拓展到吸电子类底物,如3d(产率80%)和3e(产率98%).

1.2 α-金属-α,β-不饱和羰基化合物与卤代芳烃偶联

反应通式如图3式(5)所示,α,β-不饱和羰基化合物与金属试剂反应生成α-金属-α,β-不饱和羰基化合物,随后在催化剂作用下与卤代芳烃剂偶联得到α-芳基-α,β-不饱和羰基化合物;或者通过α-卤代-α,β-不饱和羰基化合物和锌等金属试剂反应合成相应的锌试剂,并与卤代芳烃偶联得到α-芳基-α,β-不饱和羰基化合物.

1984年,Chang等[21]首次报道了α-汞-α,β-不饱和羰基化合物与碘代芳烃的偶联反应,随后该类反应得到了进一步的发展[22-25].1993年,Levin[23]使用丙炔酸甲酯与三丁基锡烷反应合成2-(三丁基锡烷基)-2-丙烯酸甲酯,并在四三苯基膦钯与碘化亚铜催化作用下实现2-(三丁基锡烷基)-2-丙烯酸甲酯与对硝基碘苯的偶联,制备2-(对硝基苯基)-丙烯酸甲酯5a,偶联产率76%.该反应方法给出了10个化合物(产率42%～92%)(见图3式(6)).1997年,Prasad等[24]报道了2-碘-环己烯基酮与金属锌反应生成锌试剂,并在N,N-二甲基甲酰胺溶液中与对硝基碘苯偶联得到3h,偶联产率88%(见图3式(8))；2002年,Jalil等[25]报道了使用2-溴丙烯酸乙酯与金属锌反应制备的锌试剂与碘苯的催化偶联反应.与Levin反应[24]相比,Jalil偶联反应产率高达98%,不仅如此,该反应突破此前对于含给电子基团底物产率低的局限,对该类底物也能达到98%的产率(见图3式(7)).

图3 α-金属-α,β-不饱和羰基化合物与卤代芳烃偶联反应与部分实例

1.3 α-卤代-α,β-不饱和羰基化合物与卤代芳烃偶联

反应通式如图4式(9)所示,α,β-不饱和羰基化合物与卤素分子反应生成α-卤代-α,β-不饱和羰基化合物,随后在催化剂的作用下与卤代芳烃剂偶联得到α-芳基-α,β-不饱和羰基化合物.

2003年,Banwell等[9]首次报道了从2-环己烯酮出发,制备2-碘-2-环己烯-1-酮,随后与对硝基碘苯发生偶联反应生成2-(对硝基苯基)-2-环己烯-1-酮,实现2-环己烯酮α芳基化3i,偶联反应产率85%(见图4式(10)).

在2006年,Molander等[26]报道了使用肉桂醛制备2-溴-3-苯基-2-丙烯醛,并在碳酸钾与钯催化剂的作用下实现与芳基三氟硼酸钾交叉偶联反应得到6a,偶联反应产率94%.但Molander等对该反应的底物范围探索比较少,仅有4例化合物(产率87%～97%)(见图4式(11)).

在2013年,Tasch等[27]使用钯催化的卤代芳烃与烯基溴化物的交叉偶联反应构建α-芳基-α,β-不饱和羰基化合物6b.与Molander相似,Tasch等对于该反应的底物范围较少,仅给出了3个化合物(产率65%～80%)(见图4式(12)).

图4 α-卤代-α,β-不饱和羰基化合物与卤代芳烃偶联反应模式及部分实例

2 直接合成法构建α-芳基-α,β-不饱和羰基化合物

2.1 α,β-不饱和羰基化合物与芳基铋试剂直接偶联

2004年,Koech等[28]首次报道了在二氯甲烷与叔丁醇及二异丙基乙基胺反应条件下,以三丁基膦为催化剂,芳基铋试剂8为芳基化试剂实现了2-环己烯酮(或2-环戊烯酮)7的α-芳基化反应.该反应条件温和.反应对含给电子基团的底物的兼容性差,反应物9b产率仅44%(见图5).

图5 α,β-不饱和羰基化合物与芳基铋试剂直接偶联[28]

Koech提出以下反应机理:首先三丁基膦与2-环己烯酮发生Michael加成;得到烯醇中间体,随后芳基铋试剂与烯醇中间体的氧负离子结合;随后脱除三丁基膦、氯化氢及二芳基氯化铋;最终得到α芳基化的2-环己烯酮(见图6).

图6 α,β-不饱和羰基化合物与芳基铋试剂偶联反应机理[28]

2.2 金属催化偶联

2.2.1α-芳基重氮化合物的偶联反应

2008年,Peng等[29]报道了一种α-重氮羰基化合物与芳基硼酸的交叉偶联反应.该反应使用钯催化剂,α-重氮羰基化合物10与芳基硼酸11在含有二异丙胺及苯醌的甲苯溶液中进行反应,反应条件温和,且反应速率快,80 ℃反应15 min即可得到82%的产率(12a)(见图7).

图7 α-重氮羰基化合物与芳基硼酸的交叉偶联反应[29]

2009年,Yu课题组[30]报道了在钯催化剂作用下,苄基溴13与α-芳基重氮乙酸甲酯14的直接偶联反应,合成了β-芳基-α-芳基丙烯酸甲酯15.该反应能选择性合成E-丙烯酸甲酯,表现出较高的区域和立体选择性(E/Z>30/1).与文献[20]相比,反应产率明显提高,且底物的范围得到了进一步拓展,但部分产物产率低,如15d产率低于20%,15h产率仅8%(见图8).

图8 苄溴和α-芳基重氮乙酸甲酯催化偶联反应[30]

2010年,Tsoi等[31]基于之前的工作报道了在钯催化下,芳基硼酸和α-苄基重氮乙酸甲酯直接偶联反应,该方法解决了Yu课题组[30]工作中15d产率低的问题,产率达到75%.

2.2.2 迈耶-舒斯特重排反应

迈耶-舒斯特重排反应是炔丙醇转化成α,β-不饱和酮的一类重要反应,早在2009年Zhang等[32]便报道了基于迈耶-舒斯特重排反应构建α-芳基-α,β-不饱和羰基化合物的反应模式.该反应是乙酸炔丙酯16与芳基硼酸17在氟试剂(Selectfluor试剂)即1-氯甲基-4-氟-1,4-重氮化二环2.2.2辛烷双(四氟硼酸)盐及催化剂三苯基膦氯化金作用下实现均相氧化交叉偶联反应,最终合成α-芳基-α,β-不饱和羰基化合物18,同时反应不可避免地存在化合物19及化合物20两个副产物(见图9).

图9 乙酸炔丙酯与芳基硼酸交叉偶联反应[32]

Collins等[33]于2013年报道了炔丙醇与二芳基碘鎓盐及DTBP(二叔丁基过氧化物)的迈尔-舒斯特重排反应,在氯化亚铜的催化作用下该反应只需要在二氯甲烷溶液中50 ℃回流3～6 h即可,该反应相对温和,使用的催化剂氯化亚铜廉价易得.

在2016年以后,通过迈耶-舒斯特重排反应制备α-芳基-α,β-不饱和羰基化合物的反应模式得到了进一步的发展[34-37],例如Alcaide等[34]报道了使用可见光促进的炔丙醇与芳基重氮盐的迈尔斯-舒斯特的芳基化反应.该反应在金催化剂和钌催化剂的双重催化下,在室温下使用可见光照射4 h即可反应完全.但该反应对于含给电子基团的芳基重氮盐存在兼容性差的问题.

2.2.3 其他催化偶联

2005年,Suginome等[38]报道了一类钯催化的炔烃与氰基硼烷的加成反应,1-芳基-1-丙炔和氰基硼烷及钯催化剂在二氧六环溶剂中130 ℃加热12 h后得到β-硼烷-α-芳基-α,β-不饱和腈.

2012年,Samanta等[39]报道了由铑(Ⅲ)催化的色酮化合物21与烯烃化合物22直接氧化交叉偶联反应,实现了色酮类化合物的α芳基化.但反应存在催化试剂昂贵及反应条件苛刻等问题,并且反应所报道的底物范围较少(见图10).

图10 色酮化合物与烯烃化合物直接氧化交叉偶联反应底物范围[39]

2014年,Gandeepan等[40]在钯催化剂的作用下,实现饱和羰基化合物与卤代芳烃的偶联反应,其中2-苯丙醛24与4-碘甲苯25在二甲基亚砜中于120 ℃反应15 h,得到芳基化产物(E)-2-苯基-3-(对甲苯)丙烯醛(26a),产率为85%.该反应对含吸电子基团的卤代芳烃与含给电子基团的卤代芳烃具有良好的官能团兼容性,如26c(76%),26d(83%).同样对于酮类化合物,该反应模式也展现出良好的反应性.不足之处在于该反应仅对β位的芳基进行了底物范围研究,未针对α位的芳基进行底物范围研究(见图11).

图11 卤代芳烃与饱和羰基的催化偶联反应[40]

2020年,Yuen等[41]报道了钯催化下异佛尔酮(3,5,5-三甲基-2-环已烯-1-酮)与氯苯的偶联反应.

2.3 有机小分子催化

2011年,Song等[42]采用有机小分子催化策略,实现了α,β-不饱和的α芳基化.α,β-不饱和醛27与4-溴代苯酚28在含碳酸钠的氯仿条件下,在有机胺类化合物催化下进行偶联得到α芳基化产物29,与Banwell[9],Molander[27]反应相比,Song等使用更容易制备的有机胺催化剂,避免使用价格昂贵的金属催化,且底物范围得到了拓展,反应选择性好,但产物29g产率仅为15%,产物29h产率为0%(见图12).

图12 有机小分子催化合成α-芳基-α,β-不饱和醛的反应底物范围[42]

Song等[42]认为，反应机理可能是α,β-不饱和醛27首先与有机胺类化合物反应生成亚胺离子,随后4-溴苯酚在碳酸钠的作用下与亚胺离子发生Friedel-Craft,得到中间体I,中间体I进一步发生环丙烷化得到中间体II,并在碳酸钠的作用下,反应生成烯胺中间体III,随后中间体III发生开环反应生成中间体IV,最后中间体IV脱除有机胺类化合物生成α-芳基-α,β-不饱和醛29(见图13).

图13 有机小分子催化合成α-芳基-α,β-不饱和醛的可能机理[42]

2.4 高价碘重排介导的芳基化

2020年,Sousa等[43]首次发展了利用高价碘重排反应实现α,β-不饱和羰基化合物的α芳基化.该反应首先通过2-环己烯酮30在三氟甲磺酸三甲基硅酯的作用下与吡啶加成原位生成β-吡啶基甲硅烷基烯醇醚31,随后β-吡啶基甲硅烷基烯醇醚31与芳基高价碘试剂反应并发生[3,3]重排,最终制备得到α-芳基-α,β-不饱和羰基化合物32.该反应的高价碘试剂均可通过相应的文献报道的方法进行合成[44-47],合成方法简便.但该反应也存在局限性,产物32d,32e,32i产率低于20%(见图14).

图14 高价碘重排介导的芳基化反应[43]

2.5 芳基亚砜重排介导的芳基化

2020年,本课题组[48]首次发展了利用芳基亚砜与腈的[3,3]重排反应实现α,β-不饱和腈的α芳基化.该反应通过芳基亚砜33与α,β-不饱和腈34在三氟甲磺酸酐的活化作用下组装形成乙烯基亚胺硫鎓盐中间体.随后,Lewis碱对该中间体进行Morita-Baylis-Hillman型加成,构建烯酮亚胺盐型重排前体,重排得到MBH型重排产物,最后重排产物发生β-消除生成α-芳基α,β-不饱和腈35.该反应适用于大多数芳基亚砜和芳基烷基亚砜.但对于带有给电子基团二芳基亚砜,则未能分离到预期产物35g(见图15).

图15 芳基亚砜与α,β-不饱和腈芳基化反应底物范围[48]

3 结 论

在过去的几十年中,α-芳基-α,β-不饱和羰基化合物的合成研究得到了一定的发展,提出了金属催化偶联、有机小分子催化偶联及有机重排介导的合成方法.虽然一些合成方法存在底物范围窄,反应条件苛刻,反应试剂昂贵等问题,但在对药物研究需求不断增加的未来,α-芳基-α,β-不饱和羰基化合物作为一类具有潜在药用价值的有机官能片段将得到更多研究人员的关注.随着有机合成方法学的不断发展,更加绿色、高效并且环保的合成方法将被进一步开发.