张佳琪 池程伟 刘吉义 张树龙

(1.大连医科大学，辽宁 大连 116000； 2.大连大学附属中山医院心内科，辽宁 大连 116001)

心房颤动(房颤)节律控制是指通过心脏复律、抗心律失常药治疗和/或射频导管消融治疗等措施尝试恢复并且维持窦性心律。近年来研究表明在维持窦性心律和改善生活质量等方面导管消融治疗优于抗心律失常药治疗[1]。因其中两种主要的消融方法(射频消融和冷冻消融)对消融区域组织的破坏缺乏选择性，所以邻近的食管、冠状动脉和膈神经等可能会受到损伤[2]。而脉冲电场作为治疗房颤的一种新能源，采用一系列微秒瞬时发放的持续性高振幅电脉冲，在心肌细胞膜上形成不可逆电穿孔，达到非热消融的目的，使房颤导管消融治疗更加安全有效[3]。近期脉冲电场消融(pulsed field ablation，PFA)在基础研究及临床心脏消融领域均取得很大的进展[4]。现介绍PFA的机制以及其在房颤治疗中的应用，为临床电生理医生提供借鉴。

1 PFA损毁细胞/组织的机制

电穿孔是脉冲电场损毁细胞的基本原理，可分为可逆与不可逆电穿孔，其中可逆电穿孔是指构成细胞膜的磷脂双分子层在电场作用下重新排列，形成纳米级亲水孔道，从而提高细胞膜通透性。短时间施加的低强度电场会导致细胞膜形成可逆的瞬时孔道，可用于药物或基因的传递，但不会导致细胞死亡。不可逆电穿孔是指长时间施加的高强度电场，使细胞膜上形成大孔径和多孔道，从而导致通透性变化以及胞内稳态破坏，最终细胞凋亡或坏死，目前已应用于相关领域如诱导肿瘤靶细胞死亡等[5]。

由于不同细胞在PFA中达到电穿孔的阈值不同，所以脉冲电场对组织的选择具有特异性。在众多类型细胞中，心肌细胞对脉冲电场的敏感性较高[6]，因而脉冲电场理论上具备可在不对组织造成热损伤的情况下破坏心肌细胞的特点。

2 PFA在房颤消融中的应用

近年来，PFA逐渐应用于心脏电生理领域，替代直流电消融，以其短时程和高电压释放多个电脉冲能量的优势，避免了电弧放电及气压损伤等相关风险[7]。2007年，Lavee等[8]最先采用脉冲电流对5头猪的左心耳和/或右心耳进行消融，结果显示电极接触的心房组织均达到完全透壁损伤，且通过起搏来验证电隔离，周围其他组织无损伤及坏死。2018年Reddy等[9]发表了他们在阵发性房颤患者中使用单相PFA的初步临床经验，这其中包括使用心内膜消融导管和线形心外膜导管进行消融。目前初步的动物和人体研究已显示出很可观的结果，但还需进一步的研究来确定这种新能源的长期有效性和安全性。

3 对心肌组织的影响

3.1 组织学

PFA治疗房颤不会损伤肺静脉周围的组织，而射频导管消融会导致肺静脉周围组织瘢痕形成、内膜增生及心肌坏死[2-4]。有研究[10]表明，相比于房颤射频消融，PFA在隔离肺静脉的同时也会对周围心肌纤维产生破坏和炎症，但不产生凝固性坏死。

与房颤射频消融相比，PFA导致更均匀的心肌细胞纤维化，肺静脉隔离完成后很少出现传导恢复，并且不会出现由射频消融引起的严重心外膜脂肪炎症以及周围血管损伤[11]。

3.2 接触依赖性

在传统热消融中，实现组织与导管接触是损伤足够大小的区域和达到预期效果的关键[12]。组织与导管接触不足和由此导致的不完全透壁损伤的形成往往是热消融后房颤复发的罪魁祸首[13]。脉冲电场对组织的消融效果类似，但组织与导管接触不是脉冲电场损伤细胞的关键，因为透壁损伤依赖于电场能量的释放，而不是组织与导管的均匀接触。这种特点被称为电场强度依赖性，这些影响是由所提供的电压和施加电压的距离造成的[14]。

4 对周围组织的影响

4.1 食管损伤

房颤消融手术最严重的致死性并发症是左心房-食管瘘。热消融带来的损伤不仅限于心外膜，很有可能延伸到周围的食管[15]。有研究表明脉冲电场可引起轻微的食管损伤，但仅限于损伤肌层，而不损害上皮和黏膜肌层。相反，射频损伤导致食管壁受压，外膜、上皮和肌层均遭到破坏[10]。

Reddy等[9]在第1个人体PFA可行性试验中，22例患者在全麻下接受PFA(15例心内膜消融，7例心外膜消融)。虽然只有2例患者接受消化内镜检查，但并未发现食管损伤。后续Reddy等[16]通过对29例房颤患者行PFA，术后3～4 d行食管镜检查，所有患者均未发现食管腔不规则或病变的证据。此外，8例患者接受了术后延迟钆增强心脏磁共振成像检查，检查表明紧邻食管的左房组织和肺静脉明显增强，提示消融损伤，但食管无任何增强，提示并未发生损伤。

4.2 膈神经损伤

热消融心脏组织会对其附近膈神经造成损伤。神经的电穿孔阈值较高，PFA不易损伤神经(见图1[4])。这可能是由于施万细胞鞘的绝缘效应，或者是由于轴突直径较小，导致在施加高压电场时产生的电动势相对最少。一些动物研究[17]表明，不可逆电穿孔对神经的影响微乎其微，而另一些研究[18]则表明，造成的任何附带神经损伤都是暂时的。

图1 各类细胞不可逆电穿孔的阈值

Koruth等[18]对6头猪行低剂量和高剂量PFA，分别观察4周和2周，评估基线和随访电压标测、肺静脉电位、开口直径和膈神经存活率，并对所有组织均作组织病理学检查，提示PFA对膈神经无损伤。van Driel等[19]通过在上腔静脉内释放直流电进行消融，术后右侧膈神经功能即刻及后期随访中均未受到消融影响。上述结果均证实PFA能有效地避免膈神经损伤及并发症。

4.3 肺静脉狭窄

传统热消融方式下的肺静脉电隔离会产生较高的肺静脉狭窄风险，其发生率与术式明显相关。肺静脉内点状消融后肺静脉狭窄发生率为10%，而节段性消融后肺静脉狭窄的发生率<5%[20]。PFA为这一挑战提供了独特的解决方案。

van Driel等[21]对猪分别采用PFA和射频消融完成环肺静脉隔离。PFA组的肺静脉3个月后未发现狭窄，而射频消融组在3个月后则出现明显的肺静脉狭窄。Reddy等[22]通过对25例持续性房颤患者行PFA(96条肺静脉)和左心房后壁消融(24例患者)均100%成功。通过基线的定量分析和3个月的CT随访比较，其中包括14例患者和54条肺静脉，均无肺静脉狭窄。提示PFA可能是一种不会造成肺静脉狭窄的新型消融方式。

5 PFA治疗房颤的安全性与有效性

房颤患者导管消融术后主要不良事件包括：左心房-食管瘘、心脏压塞或穿孔、心肌梗死、膈神经麻痹、肺静脉狭窄、血栓栓塞、脑卒中或短暂性脑缺血发作等。由于脉冲电场具备非热性，应用于房颤消融大概率会减少那些由于射频或冷冻作为消融能源而引起的并发症。

关于食管安全的数据是最可靠的，其安全性在临床试验中得到证实，在手术后的几天内进行食管胃十二指肠镜检查[16]，仅使用脉冲电场时无任何食管损伤的迹象，而在24例食管胃十二指肠镜检查患者中，有2例使用lattice-tip导管在PFA和射频消融之间切换的试验中有轻微的黏膜热效应，考虑可能与射频能量发放有关[23]。关于能量释放相关并发症、膈神经损伤或严重肺静脉狭窄等其他并发症的报道与食管损伤并发症的报道相一致，到目前为止还无这类不良事件的报道[19，24]。

在较高电场强度的消融过程中，心内超声心动图可观察到大量微泡的形成。射频消融术中微泡的形成与大量的电流输送和无症状性脑栓塞的风险增加有关[25]。目前无明确证据表明无症状性脑栓塞与脉冲电场形成的微泡相关，这是一种未知的风险，需继续对该并发症进行系统研究。

在一篇关于阵发性房颤患者行PFA的有效性的报道[26]中，采用篮状导管行PFA的84.8%目标肺静脉和采用花形导管行PFA的96.0%目标肺静脉在术后早期呈现优化的PFA波形，显示出持久的肺静脉隔离。Reddy等[26]在三项多中心研究中，对121例阵发性房颤患者行PFA，术后100%都达到肺静脉隔离。110例患者在(93.0±30.1)d重新标测肺静脉，84.8%的患者无肺静脉传导恢复。尽管其他正在开发平台的长期临床随访数据尚待公布，但它们都显示出对房颤患者消融急性期疗效前景看好[1，26-27]。

6 PFA的局限性与展望

6.1 局限性

(1)目前尚无有关房颤患者PFA后长期临床结果文章的发表，其长期有效性尚待证明；(2)PFA围手术期卒中和微小栓子的风险尚未完全明确；(3)PFA对心脏植入物(如支架和起搏导线等)的影响尚未完全明确；(4)对于PFA预期的组织效应，该电场系统需考虑的因素包括峰值电压、脉冲数、脉冲持续时间、相位性、脉冲形状、脉冲频率以及各种形态导管的选择，但最佳组合尚未确定，每个专有系统都使用其独特的参数组合，需继续进行研究，以确定最佳参数来提供有效的透壁损伤，而不会失去特异的心肌组织选择性[3]。

6.2 展望

基于上述PFA的特点以及动物和临床研究结果分析，脉冲电场的优势为组织选择性、非热性和瞬时性，并发症少，疗效好，且不需完全贴靠等，均已证实其可行性与安全性[26]，所以脉冲电场有潜力成为新一代主流的消融能量来源[28]。

随着对脉冲电场研究的深入，其脉宽不断升级优化，由微秒级别达到了纳秒级别，实现了脉宽更短以及电场强度更强等特点。该纳秒脉冲电场为尖锐高能的瞬时脉冲电场，可在超短纳秒释放脉冲能量来改变细胞膜的电导率及通透性并跨膜入核，达到超电穿孔。已不断有研究者尝试使用纳秒脉冲电场进行房颤消融，其安全性、有效性及可控性仍需更多的研究证实[1，26，28-30]。

作为释放能量的载体，导管的设计尤为重要，导管消融相关新器械需从以下三个趋势进行改进：(1)便捷化趋势；(2)智能化趋势；(3)高效化趋势。在器械设计和临床研究实施阶段，更需临床团队全程的投入和参与，才能使所研发器械最大限度地符合临床需求，更好地解决临床问题。

7 总结

PFA通过不可逆电穿孔机制造成组织破坏，对于心脏疾病的治疗，尤其是房颤患者的环肺静脉隔离治疗，是一种革新性的能量方式，因为它可迅速地在肺静脉内造成大而有效的心肌损伤，而不会导致肺静脉狭窄。与现有消融方式相比，还需对PFA行进一步研究，不断改进其安全性和提升其有效性。随着技术的不断发展和完善，PFA广泛应用于临床指日可待。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突