陈益定，吴世杰

（浙江大学医学院附属第二医院乳腺外科，浙江 杭州 310009）

乳腺癌是目前中国乃至全球女性发病率最高的癌症，同时也是全球女性肿瘤死亡的首要原因[1-2]。乳腺癌具有较强的遗传背景，5%～10%的病人由特定乳腺癌遗传易感基因致病性胚系突变所致[3-4]。鉴于BRCA1和BRCA2的高外显率，其是最早明确的乳腺癌易感基因。近年来，随着二代测序技术的发展及应用，更多中、低外显率的乳腺癌易感基因被发现，如PALB2、CHEK2等，对遗传性乳腺癌的诊治有重要影响。遗传性乳腺癌相较于散发性乳腺癌具有相对明确的致病机制以及独特的临床病理特征，如发病年龄早、对侧/双侧乳腺癌发病率高和后代遗传等。因此，针对遗传性乳腺癌病人的诊治与散发性乳腺癌有所不同。本文针对外显率较高的BRCA1、BRCA2及PALB2基因，结合国内、外人群研究数据，阐述遗传性乳腺癌外科治疗的相关进展。

乳腺癌遗传易感基因突变特征

一、BRCA1/2致病性胚系突变乳腺癌

国内、外多项研究数据表明，BRCA1/2致病性胚系突变在乳腺癌人群中的突变频率为5%～6%[5-7]。一项多中心乳腺癌病人大样本数据显示，中国乳腺癌人群BRCA1/2致病性胚系突变频率为5.5%（1 174/21 216）[8]。相较于非突变乳腺癌病人，BRCA1/2胚系突变病人总体表现出更早的发病年龄、更多的三阴性乳腺癌占比以及更高的组织学分级。此外，多项研究表明，BRCA1胚系突变与不良预后显著相关，BRCA1胚系突变乳腺癌病人相较于非突变者无病生存期较短[6-7]。

对于健康女性，目前业已证实携带BRCA1/2致病性胚系突变显著增加乳腺癌发病风险。一项前瞻性大样本研究数据显示，携带BRCA1和BRCA2致病性胚系突变的健康女性至80岁时累积乳腺癌发病风险分别为72%和69%。同时研究表明，携带BRCA1和BRCA2致病性胚系突变的健康女性分别在30～40岁和40～50岁乳腺癌发病率显著增加[9]。

二、PALB2致病性胚系突变乳腺癌

多项研究表明，PALB2是除BRCA1/2外胚系突变频率较高的乳腺癌易感基因之一，其致病性胚系突变在乳腺癌人群中的突变频率约为1%[10]。国内一项多中心大样本乳腺癌人群数据显示，中国乳腺癌人群PALB2致病性胚系突变频率为0.97%（160/16 501）；且PALB2突变与乳腺癌侵袭性的临床病理特征显著相关，相比于非突变病人，肿瘤直径≥2 cm、三阴性乳腺癌以及淋巴结阳性比例更高[11]。此外，PALB2胚系突变与乳腺癌病人不良预后显著相关。国外一项前瞻性大样本研究显示，PALB2胚系突变乳腺癌病人10年生存率为48.0%，而非突变乳腺癌病人达到74.7%，死亡的校正风险比为2.27[12]。

对于携带PALB2致病性胚系突变的健康人群，PALB2突变显著增加乳腺癌发生风险。一项对来自21个国家524个家系的研究表明，携带PALB2致病性胚系突变乳腺癌发生风险增加约7倍，PALB2突变携带者至80岁时累积乳腺癌发病风险为53%[13]。

携带致病突变乳腺癌病人的外科治疗

一、BRCA1/2突变乳腺癌手术方式选择

（一）保乳手术的可行性

BRCA1/2胚系突变乳腺癌选择保乳手术的一个关键问题是相对于全切手术是否增加局部或远处复发风险。国内、外研究表明，相较于全切手术，BRCA1/2突变乳腺癌选择保乳手术增加3～4倍局部复发风险，保乳手术与全切手术15年累积局部复发风险分别为 23.5%和 5.5%（P＜0.000 1）[14-16]。 进一步研究明确，绝大部分复发事件实际为新发原发性乳腺癌，而并非原发肿瘤复发。此外，保乳手术与全切手术远处复发风险差异无统计学意义。另一个关键问题为是否影响预后。国外多中心大样本乳腺癌研究（6 081例）以及国内大样本回顾性研究（8 396例）结论一致，BRCA1/2突变乳腺癌选择保乳与全切手术预后差异无统计学意义[17-18]。因此，在肿瘤适合保乳手术并告知病人同侧新发原发乳腺癌风险的前提下，BRCA1/2突变乳腺癌病人可选择保乳手术。

（二）全切手术行保留乳头乳晕皮下腺体切除术的可行性

保留乳头乳晕皮下腺体切除术（nipple-sparing mastectomy,NSM）相比于传统全切手术，能更大程度保留患侧乳房外形，提升术后生活质量。鉴于BRCA1/2突变乳腺癌独特的临床病理特征，需充分考虑NSM对病人术后复发风险的影响。国外一项回顾性队列研究评估26例行NSM的BRCA1/2胚系突变乳腺癌病人。中位随访28个月，所有病人均未出现局部或区域复发。NSM最常见的术后并发症为乳头乳晕复合体坏死（7.3%）[19]。另一项研究纳入51例行NSM的BRCA1/2胚系突变乳腺癌病人。中位随访32.6个月，3例复发，包括1例远处复发和2例腋窝复发。所有行NSM病人均未出现乳头乳晕复合体局部复发[20]。

以上研究表明，对于合适的BRCA1/2突变乳腺癌病人，行NSM复发风险较低且术后并发症发生较少。因此，在充分评估病人肿瘤大小、位置、淋巴结状态以及病人意愿的前提下，BRCA1/2突变乳腺癌可选择行NSM。未来仍需更大样本及更长时间随访的研究提供更高级别的证据。

二、BRCA1/2突变乳腺癌病人对侧乳腺的干预

（一）患侧全切病人对侧乳腺预防性切除的可行性

BRCA1/2突变乳腺癌病人对侧乳腺癌发病风险相比于非突变乳腺癌病人显著增加。研究表明，BRCA1和BRCA2突变携带者在确诊乳腺癌后20年累积对侧乳腺癌发生风险分别为40%和26%[9]。对于行全切手术的BRCA1/2突变乳腺癌病人，对侧乳腺预防性切除术可作为干预手段。一项研究共纳入117例行对侧乳腺预防性切除的BRCA1/2突变乳腺癌病人，中位随访5.4年后仅出现1例浸润性乳腺癌，提示对侧乳腺预防性切除显著降低对侧乳腺癌发病风险[21]。目前关于对侧乳腺预防性切除能否改善BRCA1/2突变乳腺癌病人预后仍存在争议。部分研究显示对侧乳腺预防性切除显著改善病人预后。但由于存在较多混杂因素影响，如行对侧乳腺预防性切除病人年龄相对较轻，未行对侧乳腺预防性切除病人乳腺监测随访存在差异等，因此降低最终结果的可靠性[22]。对侧乳腺预防性切除术对预后影响尚未明确，但其有效减少对侧乳腺癌发生风险。鉴于对侧乳腺预防性切除术的创伤性，需充分考虑病人的年龄、乳腺癌家族史、临床分期、预后、乳腺监测随访依从性等因素，全面评估对侧乳腺预防性切除术对BRCA1/2突变乳腺癌病人的获益。

（二）患侧保乳病人对侧乳腺的干预

患侧行保乳手术的BRCA1/2突变乳腺癌病人，显著增加患侧新发乳腺癌及对侧乳腺癌风险，因此推荐严密的乳腺监测随访，包括乳腺超声、乳腺X线摄影以及乳腺MRI检查。近年来研究显示，在患侧乳腺放疗的同时行对侧乳腺预防性放疗显著降低对侧乳腺癌发生风险。如一项以色列的研究共纳入162例BRCA1/2突变乳腺癌病人，其中81例行标准的手术及患侧放疗，另81例在标准治疗的同时行对侧乳腺预防性放疗，中位随访58个月。结果显示，标准治疗组共有10例在平均随访32个月时新发对侧乳腺癌，而对侧乳腺预防性放疗组仅有2例分别在随访80个月和105个月时新发对侧乳腺癌（P=0.011）。该研究显示，对于早期乳腺癌，在行保乳手术及术后放疗的标准治疗时，行对侧乳腺预防性放疗减少80%对侧乳腺癌发生[23]。未来仍需更大样本及更长时间随访的研究来进一步明确对侧乳腺预防性放疗的有效性及安全性。

三、PALB2突变乳腺癌的外科治疗

目前针对PALB2突变乳腺癌的外科治疗尚缺乏人群研究证据。根据相关指南推荐，对于适合保乳的PALB2突变乳腺癌病人，保乳手术是可选择的手术方式。对于患侧全乳切除的病人，充分考虑肿瘤大小、位置、淋巴结状态以及病人意愿的前提下，NSM可作为PALB2突变乳腺癌病人手术方式的选择。针对PALB2突变乳腺癌病人对侧乳腺预防性切除的获益尚缺乏研究证据，相关手术需慎重对待。由于显著增加的乳腺癌发生风险，PALB2突变乳腺癌病人推荐行严密的乳腺监测随访[24]。

携带致病突变健康人群的外科干预

对于携带BRCA1/2致病性胚系突变的健康女性，预防性双乳切除术（bilateral risk-reducing mastectomy,BRRM）显著降低乳腺癌发病风险。国外一项前瞻性研究显示，212例接受BRRM的BRCA1/2突变健康女性中位随访6.3年未发生乳腺癌，而358例未行BRRM的BRCA1/2突变健康女性中位随访4.1年共发生57例乳腺癌[25]。根据手术方式，BRRM可分为全乳房切除术、保留皮肤的乳房切除术（skin-sparing mastectomy,SSM）和 NSM。 NSM 相比于其他手术方式的关键问题是剩余乳头导管组织是否增加突变携带者乳腺癌发病风险。近期国外一项回顾性研究共纳入93例行BRRM的健康女性，其中59例为BRCA1/2突变（37例行NSM、22例行SSM），中位随访近10年无乳腺癌发生。该研究显示预防性NSM和SSM的乳腺癌发病风险差异无统计学意义[26]。目前指南推荐行BRRM的BRCA1/2突变携带者优先选择NSM及Ⅰ期乳房重建术，在降低乳腺癌发生风险的同时最大程度保留乳房外形[27]。

对于携带PALB2致病性胚系突变的健康女性，目前尚缺乏BRRM对携带者产生获益的人群研究证据，因此对于相关外科干预需慎重对待。

总结与展望

外科干预治疗对于降低致病突变健康携带人群乳腺癌发生风险、改善遗传性乳腺癌病人预后起着至关重要的作用。但对于乳腺癌病人对侧乳腺预防性切除以及BRRM的生存获益等目前尚有争议。此外，除BRCA1/2外的乳腺癌遗传易感基因致病突变携带人群的外科治疗仍缺乏研究数据。未来需更多的基础研究及循证医学证据，为遗传性乳腺癌的诊治提供参考。