周斐 徐其轩 张佳文 蒋林华

苏州大学附属第一医院1血液科，2普外科（江苏苏州215006）

胃肠道是非霍奇金淋巴瘤（NHL）最常见的结外累及部位，占非霍奇金淋巴瘤的10% ～15%［1-2］。20% ～30%的胃肠道淋巴瘤主要位于肠道，其临床特征、病理、治疗及预后均不同于胃淋巴瘤［3-4］。虽然穿孔是肠道非霍奇金淋巴瘤的少见并发症，但是穿孔会增加败血症、多器官衰竭、住院时间等风险，并最终影响化疗和增加病死率［5］。VAIDYA 等［6］分析了92 例胃肠道淋巴瘤穿孔的患者，其中74 例为肠道淋巴瘤穿孔。但是国内对于肠道淋巴瘤穿孔的研究多为个案报道［7-9］，目前对肠道非霍奇金淋巴瘤穿孔患者的临床特征及预后尚不清楚。本研究回顾性总结了23 例诊断为肠道非霍奇金淋巴瘤并发生肠穿孔的患者的临床特征及预后。

1 资料与方法

本研究回顾分析2010年1月至2021年8月期间在苏州大学附属第一医院就诊的肠道穿孔患者，其中经术后病理证实为肠非霍奇金淋巴瘤的患者为23 例。有影像学证据表明肠道淋巴瘤受累但无肠道组织病理的患者被排除在外。腹部影像显示膈下或者肝周有游离气体或剖腹探查显示有局限性脓肿或腹膜炎被定义为穿孔。穿孔可能发生在从最初诊断淋巴瘤到最后一次随访或死亡的任何时间点。收集患者的临床资料，包括诊断时的年龄、性别、症状、体征、穿孔部位、手术方式、病理分型、是否化疗、穿孔前最后一次化疗日期及预后情况等。采用SPSS 18.0 软件进行统计分析，将度过围手术期的21 例患者分为化疗组和未化疗组，采用t检验行两组间比较。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床特征 23 例发生穿孔的肠道非霍奇金淋巴瘤患者的临床特征见表1。其中男16 例，女7 例。年龄14 ～85 岁，中位年龄62 岁。患者最常见的症状为腹痛、发热及体质量减轻。21 例患者CT 提示腹腔游离气体，2 例CT 提示腹腔积液，未见明显游离气体。15 例（65.2%）患者穿孔为肠道淋巴瘤的首发表现，8 例（34.8%）患者穿孔前曾行化疗，其中2 例患者在第一次接受化疗后即发生穿孔，穿孔距末次化疗时间为7～2 190 d，中位时间为14.5 d；8 例术前行化疗的患者中，CHOP 方案7 例，L-GDP 方案1 例。实验室检查中白细胞升高13例（56.5%），中性粒细胞比例升高22例（95.7%），LDH 高于正常11 例（47.8%），血红蛋白低于正常15 例（65.2%），低蛋白血症19 例（82.6%）。

表1 临床特征及实验室检查Tab.1 Clinical features and laboratory examination 例（%）

2.2 手术及病理因素 所有患者诊断明确后均行剖腹探查术，其中回肠穿孔14 例，空肠穿孔7 例，结肠穿孔1 例，阑尾穿孔1 例。10 例患者行肠切除+肠造口术，其余13 例患者行肠切除+肠吻合术。12 例患者术后病理证实为弥漫大B 细胞淋巴瘤，外周T 细胞淋巴瘤5 例，NK∕T 细胞淋巴瘤2 例，肠道相关T 细胞淋巴瘤2 例，套细胞淋巴瘤1 例，黏膜相关性淋巴样组织淋巴瘤1 例。按照原发性胃肠道淋巴瘤的Musshoff 分期标准：Ⅰ期5 例，Ⅱ期9 例，Ⅲ-Ⅳ期9 例（表2）。

表2 手术及病理因素Tab.2 Surgical and pathological factors 例（%）

2.3 随访 随访截止至2021年8月，23 例患者中仅有9例存活，存活率为39.1%。14例死亡病例中，1 例因手术相关并发症死亡，1 例因术后发生二次穿孔死亡。21 例患者度过围手术期，其中13 例患者接受化疗或免疫治疗，截止至随访时间仍有9 例存活，术后中位生存期594 d，平均652 d。拒绝行化疗的8 例患者，截止至最近一次随访，无1例存活，术后中位生存期47.5 d，平均113.4 d。术后接受化疗患者与术后拒绝化疗患者生存时间差异无统计学意义（P=0.11）。

3 讨论

胃肠道是否累及是决定淋巴瘤预后的一个重要因素，而穿孔则是肠道淋巴瘤的潜在致命因素。肠道的任何部位，包括空肠、回肠、阑尾及结肠均可发生穿孔。本研究中，91.3%的穿孔位于小肠，这与VAIDYA 等［6］报道一致，且肠道淋巴瘤穿孔的患者男性远高于女性，这可能与肠道淋巴瘤的流行病学特征有关［10-11］。肠道淋巴瘤穿孔的主要临床表现为腹痛、腹膜刺激征、发热及体重减轻，本研究中91.3%的患者影像学表现为腹腔游离气体，56.5%出现白细胞升高，95.7%出现中性粒细胞比率升高，82.6%出现低蛋白血症，65.2%的患者血红蛋白低于正常。德国的一项研究表明，肠道T细胞来源的淋巴瘤较B 细胞淋巴瘤更容易发生穿孔［12］。而在本研究中，23 例淋巴瘤穿孔的患者中，60.9%为B 细胞淋巴瘤。国内一篇样本量为17 的回顾性分析显示，52.9%的穿孔患者为B 细胞淋巴瘤［13］。这可能是由于B 细胞淋巴瘤是非霍奇金淋巴瘤最常见的类型［14］，而T 细胞淋巴瘤整体发生率较低。VAIDYA 等［6］研究显示，尽管60%的胃肠道淋巴瘤穿孔患者的术后病理证实为弥漫大B 细胞淋巴瘤，但是415 例弥漫大B 细胞淋巴瘤患者中仅有55 例患者发生穿孔，其穿孔发生率仅为13.3%。

目前针对肠道淋巴瘤的治疗尚无统一的共识，大多数肠道淋巴瘤的患者对化疗药物敏感。在本研究中，13例术后规律化疗的患者生存期远高于8例拒绝行化疗的患者。CHIN等［15］研究表明，肠道非霍奇金淋巴瘤穿孔发生率约为10%，当肠道淋巴瘤患者发生梗阻、穿孔及出血等并发症时，外科手术干预是必要的选择。本组研究中，23 例发生穿孔的患者均行手术治疗，并且13 例术后规律化疗的患者存活率为69.2%，8 例拒绝化疗的患者截至随访前无一存活，表明对于穿孔的肠道淋巴瘤患者术后联合化疗较单纯手术治疗可以明显提高生存期。但是术后接受化疗患者与术后拒绝化疗患者生存时间差异无统计学意义（P= 0.11），这可能与本研究纳入样本量较少有关。目前对于化疗前是否有必要行手术切除病变肠管仍存在争议，手术是否可以延迟梗阻或穿孔等并发症的发生也尚不清楚。ZINZANI 等［16］报道32 例肠道淋巴瘤患者，22 例早期患者采取手术加术后化疗，所有患者术后均达到完全缓解（CR），5年生存率59%左右。KIM 等［17］分析了250 例Lugano 分期为Ⅰ、Ⅱ期的肠道弥漫大B 淋巴瘤患者，根据是否行手术治疗分为手术联合化疗组和单纯化疗组。手术联合化疗组的复发率为15.3%，低于单纯化疗组的36.8%；手术联合化疗组3年总生存率为91%，而单纯化疗组仅为62%（P＜0.001）。多因素分析显示，手术联合化疗是总生存期的独立预后因素。ZHANG 等［18］的回顾性研究显示，46 例老年肠道淋巴瘤患者根据治疗方式分为单纯化疗组和手术联合化疗组。分析显示与单纯化疗组相比，手术联合化疗组的3年总生存率（87.3%vs.56.9%，P=0.130）和无事件生存率（74.1%vs.27.3%，P=0.002）更高［18］。而IBRAHIM 等［19］与TANG 等［20］的研究证实虽然手术联合化疗可以降低梗阻、穿孔等并发症的发生概率，但与单纯化疗相比不能改善患者的远期存活率。由于手术存在一定风险，并且可能影响患者的生存质量，大样本的前瞻性研究较难开展。考虑到肠道淋巴瘤一旦发生穿孔，其病死率明显增加。本研究中23 例患者存活率仅为39.1%，远低于以往文献报道肠道淋巴瘤未发生穿孔的患者。 因此笔者认为尽管手术是否能改善肠道淋巴瘤患者的远期生存率目前尚存争议，但是对于某些早期患者行根治性手术治疗可以降低穿孔、梗阻等并发症的发生概率，具体的手术适应证需要进一步的研究。

总之，穿孔是导致肠道淋巴瘤患者死亡的重要原因。对于未行根治性手术的淋巴瘤患者，若病灶局限，根治性手术切除联合化疗是一种重要的治疗手段，应由多学科门诊（MDT）准确评估疾病分期、肿瘤范围、浸润深度等，严格把握手术适应证。若病变范围广泛，无法行根治性手术治疗的患者，在化疗期间应加强宣教，密切观察腹部症状及体征，动态检测腹部CT，争取发生穿孔后能提早手术干预。对于肠道淋巴瘤已经发生穿孔的患者，应早期手术，术后联合化疗，但这类患者一般为晚期患者，预后较差，病死率较高。所以对于肠道淋巴瘤应做到早诊早治，杜绝穿孔的发生。