陈年坤 李仲均 黄莺莺 肖超群 沈歆旸 潘淑敏 谢利嘉 黄镇钦 王志坚

1南方医科大学南方医院妇产科（广州510445）；2中山大学附属第七医院妇产科（广东深圳518107）；3南方医科大学附属东莞人民医院妇产科（广东东莞523059）

地中海贫血（简称地贫）是临床最常见的单基因遗传性溶血性贫血［1］。该病是全球性疾病，地贫基因携带者约占全球妊娠妇女的1%～5%［2］。我国尤以华南、西南地区发病率最高，其中广东、广西、海南以及云南是地贫的高发省份［3-4］。部分中间型、重型β 地贫患者由于长期输血、溶血和铁吸收增加等铁代谢异常，一般不发生铁缺乏，反而可出现铁过载及铁沉积。而轻型β 地贫患者溶血症状轻，当妊娠期对铁需求量超过机体铁储备时，可诱发铁缺乏甚至缺铁性贫血（iron deficiency anemia，IDA）［5-6］。IDA 可对母胎造成不同程度的近期及远期并发症［7-10］。目前，少量研究简单表明轻型地贫合并IDA 孕妇可进行补铁治疗［11-13］。对于该类孕妇补铁治疗过程中众多铁代谢相关参数的生理变化情况、补铁效果以及与单纯IDA 孕妇补铁治疗过程中的异同性暂无相关报道；补铁治疗过程中铁过载风险暂无参考。因此，临床实践中，该类孕妇补铁治疗过程中是否存在铁过载风险仍存在担忧，补铁治疗中的监测手段有待明确。针对以上问题，本研究通过探讨β 地贫合并缺铁性贫血补铁治疗前后血常规参数及铁代谢参数的代谢变化情况，且与单纯缺铁性贫血孕妇进行比较，为临床中地贫合并缺铁性孕妇补铁治疗提供理论依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象 纳入2017年6月至2018年9月期间于南方医院产检孕妇共214 例，均为单胎妊娠，入组前均未曾补铁治疗。其中轻型β 地贫合并IDA 孕妇（地贫缺铁组）52 例；单纯轻型β 地贫孕妇（单纯地贫组）53 例；单纯缺铁性贫血孕妇（单纯缺铁组）50 例；正常孕妇（正常孕妇组）59 例。

1.2 纳入标准 地贫缺铁组：通过基因检测诊断为轻型β 地中海贫血，且血红蛋白（Hb）＜110 g∕L，血清铁蛋白＜20 μg∕L［15］。单纯地贫组：经地中海贫血基因检测诊断为轻型β 地中海贫血，且无缺铁性贫血证据。单纯缺铁组：血常规提示Hb ＜110 g∕L，血清铁蛋白＜20 μg∕L，且结合血红蛋白电泳及地中海贫血基因检测排除地中海贫血。正常孕妇组：无缺铁性贫血及地中海贫血证据的正常孕妇。均排除其他妊娠并发症或合并症。

1.3 治疗 地贫缺铁组与单纯缺铁组需补铁治疗。按指南推荐，缺铁性贫血孕妇应每天补充铁元素100～200 mg∕d［14］。选择琥珀酸亚铁片（含铁量：30 mg∕片），每天口服6 片，即每天补充铁元素180 mg，共服用4 周。

1.4 检测指标及方法 检测各组血常规与铁代谢参数（其中地贫缺铁组与单纯缺铁组补铁治疗4 周后复测）：Hb、平均红细胞体积（MCV）、血清铁蛋白（SF）、血清铁（SI）、不饱和铁结合力（UIBC）、总铁结合力（TIBC）、转铁蛋白饱和度（TS）、血清转铁蛋白（STF）和可溶性转铁蛋白受体（sTfR）含量。地贫基因类型由南方医院产前诊断中心通过高通量基因检测技术确定为轻型β 地中海贫血。血常规参数（Hb、MCV）通过Sysmex XB5000 全自动血液细胞分析仪测定；铁代谢参数（SF、SI、UIBC、STF和sTFR）通过双联化法测定，以上测定由南方医院检验科直接完成。TIBC 与TS 为计算项目，其中TIBC=UIBC+SI；TS=SI∕TIBC×100%。

1.5 统计学方法 采用SPSS 20.0 统计学软件分析数据。计量资料数据以均数±标准差表示。组间数据比较采用单因素方差分析；地贫缺铁组与单纯缺铁组补铁治疗前后比较分别进行配对t检验，两者补铁治疗前后指标变化比较进行两独立样本t检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 指标分析 （1）4 组间，年龄及孕周差异均无统计学意义（P＞0.05）；（2）4 组间两两比较，sTfR含量存在明显差异，差异有统计学意义（P＜0.05），且含量比较如下：地贫缺铁组［（2.18±0.50）mg∕L］＞单纯地贫组［（1.80±0.77）mg∕L］＞单纯缺铁组［（1.52± 0.54）mg∕L］＞正常妊娠组［（0.99 ± 0.31）mg∕L］。见表1。

表1 各组间血常规参数与铁代谢参数情况汇总及比较Tab.1 Comparison of routine blood parameters and iron metabolism parameters among all groups ±s

表1 各组间血常规参数与铁代谢参数情况汇总及比较Tab.1 Comparison of routine blood parameters and iron metabolism parameters among all groups ±s

注：a，与地贫缺铁组比较，P ＜0.05；b，与单纯地贫组比较，P ＜0.05；c，与单纯缺铁组比较，P ＜0.05；d，与正常妊娠组比较，P ＜0.05；组间比较差异有统计学意义（P ＜0.05）

组别地贫缺铁组（n=52）单纯地贫组（n=53）单纯缺铁组（n=50）正常妊娠组（n=59）年龄（岁）29.7±4.0 28.8±4.3 30.2±5.1 28.6±3.9孕周（周）26.1±7.8 23.4±8.6 26.2±6.8 25.8±7.8 Hb（g∕L）98.3±8.2bcd 103.4±9.6ad 102.5±5.4ad 123.0±7.6abc MCV（fl）68.6±5.8cd 68.7±5.1cd 86.0±4.3abd 89.2±3.9abc SF（μg∕L）10.1±5.1bd 64.5±38.4ac 10.7±4.9bd 63.1±49.5ac SI（μmol∕L）10.6±4.9bd 20.3±5.3ad 9.8±4.2bd 20.0±5.2ac UIBC（μmol∕L）72.1±12.4bd 46.7±15.4ac 74.7±16.1bd 47.9±14.7ac TIBC（μmol∕L）83.8±9.8bd 66.2±13.6ac 85.1±12.9bd 67.4±12.1ac TS（%）14.9±7.6bd 32.0±11.7ac 13.3±8.1bd 30.8±10.0ac STF（g∕L）3.74±0.44bd 2.95±0.69ac 3.82±0.57bd 3.05±0.60ac sTfR（mg∕L）2.18±0.50bcd 1.80±0.77acd 1.52±0.54abd 0.99±0.31abc

2.2 补铁治疗前后指标变化分析 （1）补铁治疗后，地贫缺铁组及单纯缺铁组中血红蛋白、MCV 及所有铁代谢参数水平均有明显改善，差异有统计学意义（P＜0.05）。其中，地贫缺铁组Hb 增长（7.4±3.7）g∕L，MCV 增长（2.5±2.0）fl，铁蛋白增长（24.0 ± 12.5）μg∕L，血清铁增长（8.1 ± 4.6）μmol∕L，总铁结合力下降（6.0±3.8）μmol∕L，sTfR 下降（0.10±0.17）mg∕L；而单纯缺铁组Hb 增长（9.3±5.6）g∕L，MCV增长（2.6±2.4）fl，铁蛋白增长（17.9±13.2）μg∕L，血清铁增长（7.6 ± 6.5）μmol∕L，总铁结合力下降（9.9 ± 10.5）μmol∕L，sTfR 下降（0.30 ± 0.45）mg∕L。（2）地贫缺铁组补铁治疗前后，Hb 增长幅度［（7.4± 3.7）g∕L］小于单纯缺铁组［（9.3 ± 5.6）g∕L］，差异有统计学意义（P＜0.05）；铁蛋白增长幅度［（24.0±12.5）μg∕L］大于单纯缺铁组［（17.9±13.2）μg∕L］，差异有统计学意义（P＜0.05）。而两组间MCV、铁离子变化幅度差异无统计学意义（P＞0.05）。补铁治疗后，两组中所有对应的铁代谢参数出现同时增长或下降。见表2。

表2 地贫缺铁组及单纯缺铁组补铁治疗前后组内指标变化情况及组间指标变化幅度比较Tab.2 Conditions and Comparison of the changes of parameters after iron supplementation in β+IDA group and IDA group ±s

表2 地贫缺铁组及单纯缺铁组补铁治疗前后组内指标变化情况及组间指标变化幅度比较Tab.2 Conditions and Comparison of the changes of parameters after iron supplementation in β+IDA group and IDA group ±s

注：*地贫缺铁组或单纯缺铁组组内补铁治疗前后对应指标增长或下降差异有统计学意义且P ＜0.001；#补铁治疗后参数为下降

组别地贫缺铁组（n=52）单纯缺铁组（n=50）t值P值Hb（g∕L）7.4±3.7*9.3±5.6*-2.01 0.047 MCV（fl）2.5±2.0*2.6±2.4*-0.149 0.882 SF（μg∕L）24.0±12.5*17.9±13.2*2.370 0.020 SI（μmol∕L）8.1±4.6*7.6±6.5*0.402 0.688 UIBC（μmol∕L）9.5±7.5*#16.3±14.0*#-3.088 0.003 TIBC（μmol∕L）6.0±3.8*#9.9±10.5*#-2.549 0.012 TS（%）8.6±5.5*11.2±10.3*-1.541 0.126 STF（g∕L）0.13±0.15*#0.39±0.65*#-2.815 0.006 sTfR（mg∕L）0.10±0.17*#0.30±0.45*#-3.03 0.003

3 讨论

本研究为前瞻性研究，通过入组不同类型孕妇共214 例，分析与比较地贫合并缺铁孕妇、单纯地贫孕妇、单纯缺铁孕妇及正常孕妇的血常规参数及铁代谢参数，其中缺铁患者需口服补铁治疗1 个月，探讨地贫缺铁孕妇补铁治疗效果及铁代谢特点，为该类孕妇补铁治疗的有效性、安全性以及监测手段提供依据。

本研究结果显示，地贫缺铁组及单纯缺铁组补铁治疗后，Hb、MCV 及所有铁代谢参数均得到改善，提示补铁治疗有效改善机体铁缺乏状态、增加铁储备以及纠正小细胞低色素性贫血。两者补铁治疗前后所有铁代谢参数变化趋势具有一致性，提示铁代谢的相似性。故对于轻型β 地贫合并铁缺乏孕妇，补铁治疗明确有效，与相关研究结论一致［15-17］；以上研究局限于部分血常规指标或铁代谢指标的改善，而本研究检测参数多样及全面，依据更充分。

地贫缺铁组补铁治疗后，铁蛋白增长幅度大于单纯缺铁组，而Hb 增长幅度却小于单纯缺铁组。地贫缺铁组在补铁治疗过程中，因自身地贫存在无效红细胞生成及破坏，故Hb 增长幅度较单纯缺铁组低；而破裂红细胞可释放铁，增加机体血清铁从而提高铁储备。铁蛋白能良好反馈机体铁储备，因此，地贫缺铁组铁蛋白增长幅度较大。地贫缺铁组补铁治疗过程中，除外正常的铁吸收代谢外，无效红细胞生成及溶血同时参与了铁代谢，与单纯缺铁组铁代谢存在一定差异性。尽管地贫缺铁组补铁治疗中铁蛋白的增长情况高于单纯缺铁组，但我国对铁过载诊断标准为：在排除活动性炎症、肿瘤、溶血等因素的影响后，血清铁蛋白＞1 000 μg∕L［18］。因此，针对地贫缺铁组补铁治疗后铁蛋白的增长幅度，其铁过载风险相当低。

本研究中，地贫缺铁组中sTfR 含量明显高于另外3 组，差异有统计学意义。血清中sTfR 含量与红细胞生成速度成正比，与组织铁可利用度成反比［19］。地贫缺铁组因自身地贫而存在无效红细胞生成及破坏，红细胞生成活性代偿性增高，且机体合并缺铁，铁可利用度下降，故该指标明显增高且为最高。地贫缺铁组与单纯地贫组sTfR 含量明显高于单纯缺铁组与正常妊娠组，差异有统计学意义。提示sTfR 一定程度上有利于地贫筛查，临床中发现孕妇sTfR 明显增高时，应考虑该患者合并地贫可能。地贫缺铁组sTfR含量明显高于单纯地贫组，提示sTfR 有助于反映地贫孕妇机体铁状况从而利于区分地贫合并铁缺乏孕妇与单纯地贫孕妇，及时发现铁缺乏。sTfR 生物特性稳定，且不受感染、组织损伤等急性炎症影响［20-21］；而铁蛋白为急性时相蛋白，在急性炎症、应激、肝脏和肾脏疾病、恶性肿瘤、代谢综合征等情况下升高从而影响对机体铁状况的准确判断［22-23］。且有研究表明，sTfR∕log Ferritin 比值是一项反映机体存在铁缺乏状况更为敏感有效的指标［24-25］。因此，sTfR 对于地贫孕妇筛查铁缺乏具有特殊的临床意义。

综上所述，对于轻型β 地贫合并IDA 孕妇，补铁治疗明确有效，且铁过载风险低；其与单纯缺铁性贫血孕妇相比，铁代谢既有相似性又有差异性。临床中，结合检测铁蛋白与sTfR 有助于准确反映地贫孕妇机体铁状况，及时筛查出铁缺乏并予补铁治疗。对于无特殊的地贫孕妇，铁蛋白的降低及sTfR 的明显升高均可提示机体铁缺乏；若存在上文提及的可导致机体铁蛋白升高的合并症或并发症，虽铁蛋白处于正常水平，而sTfR 水平却明显增高时，不可忽略该类患者仍存在铁缺乏可能，尤其在铁蛋白接近铁缺乏临界值时。

因此，对于轻型β 地贫孕妇，孕期一旦发现铁缺乏，应予补铁治疗处理，对机体铁蛋白与sTfR 的监测具有临床指导意义。本研究不足之处在于样本量较少，未能提供该类孕妇sTfR 准确的参考范围，且仅局限探究轻型β 地贫患者，并未探究轻型α 地贫患者；后期可扩大样本量及增加轻型α 地贫患者入组进一步探究。关于地中海贫血合并铁缺乏患者铁代谢的机制研究，需要相关的基础研究进一步探讨。