徐帅帅，高 斌

（安徽医科大学第三附属医院/合肥市第一人民医院介入放射科，安徽 合肥 230000）

肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是常见的恶性肿瘤，在我国及世界范围内发病率均居高不下，严重威胁患者的生命健康[1]。由于HCC 早期难以发现，很多患者至有相关症状时才被确诊，而此时已为中晚期[2]。因此，对于中晚期HCC的治疗，合适的治疗策略就显得至关重要。除了外科手术外，临床医生越来越多的使用经导管肝动脉化疗栓塞术（TACE）来治疗HCC，其创伤小、恢复快、效果好[3，4]。然而TACE 在杀灭肿瘤组织的同时也刺激了残存病灶中血管内皮生长因子（VEGF）的表达，从而导致肿瘤进展。索拉非尼作为VEGF 抑制剂，能够阻断新生血管生成，故临床上常将TACE 与索拉非尼联用，以延长患者生存时间。但索拉非尼存在治疗费用高、不良反应明显、有效率较低[5]等缺点。阿帕替尼是新型抗血管生成靶向药物，目前已被应用于HCC的治疗。本研究通过回顾性分析TACE 和阿帕替尼的综合应用效果，通过比较其对肿瘤控制情况、无进展生存期（progression free survival，PFS）和不良反应发生情况，以期为中晚期HCC 患者TACE 联合阿帕替尼治疗提供更多的临床依据，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2017年1月-2020年1月安徽医科大学第三附属医院介入科就诊的中晚期HCC患者52 例。本研究经医学伦理委员会批准，患者知情同意并签署同意书。纳入标准：①经影像学及病理检查明确；②无化疗禁忌证，无明显肝肾功能障碍；③巴塞罗那肝癌分期B/C 期；④肝功能Child-Pugh 分级A 级或B 级；⑤KPS 评分＞60 分；⑥未曾经接受外科手术、射频消融等其他治疗；⑦AFP 不同程度升高。排除标准：①严重凝血功能障碍者；②心、肺等重要脏器功能障碍者；③门脉分支或主干被癌栓严重阻塞者；④合并有大量腹腔积液、肝性脑病、肝肾综合征等严重并发症；⑤预期生存期＜3 个月。按治疗方法不同分组，将采用TACE+阿帕替尼治疗的26 例设为观察组，单纯TACE 治疗的26 例设为对照组。

1.2 方法 两组均常规先行TACE 治疗，具体方法：采用Seldinger 穿刺法，经股动脉穿刺插管成功后，经导管鞘入5F 导管，于腹主动脉处造影，明确肿瘤分布、血供及供血动脉走形，明确无肝内动-静脉瘘后，将2.7F 微导管超选插至肿瘤供血动脉，经微导管注入混合均匀的碘油乳化液[罂粟乙碘油（江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H20163348，规格：10 ml）5 ml+表柔比星（山东新时代药业有限公司，国药准字H20123260，规格：10 mg）50 mg] 进行栓塞，至血管内血流缓慢时停止栓塞。术后给予止吐、抑酸、保肝等对症治疗。观察组TACE 术后3 d 给予阿帕替尼（江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H20140105，规格：0.425 g）口服，初始剂量为500 mg 1 次/d，患者出现轻微不良反应则维持原剂量，出现较严重不良反应则减量至250 mg 1 次/d 或停药，待不良反应症状减轻后恢复原剂量。停药时间不超过30 d，下次治疗前3 d 停药，术后3 d 起恢复用药。

1.3 观察指标 比较治疗后1、3、6 个月两组CR、PR、SD、PD 及ORR 占比，两组治疗3 个月后AFP；随访时间18 个月，绘制生存曲线，比较两组PFS 及治疗中出现的不良反应。

1.4 疗效评价及随访复查 所有患者每隔1 个治疗周期（30 d）术前行血常规、生化、血凝等常规检查，监测AFP，记录不良反应发生情况，将CT 增强中肿瘤动脉期强化情况与实体瘤疗效评价标准（mRECIST）1.1 相结合对病灶控制情况进行疗效评价。①完全缓解（CR）：指所有靶病灶均无动脉强化；②部分缓解（PR）：指增强扫描动脉期靶病灶总直径减小不少于30%；③疾病进展（PD）：动脉强化，靶病灶直径较原水平增加至少20%，或出现新的肿瘤病灶；④疾病稳定（SD）：目标病灶，缩小的直径未达到PR 标准，增大的程度未达到PD。客观缓解率（ORR）=（CR+PR）/总例数×100%。PFS 定义为患者自治疗开始至明确为PD 或死亡的时间。观察起始时间为首次治疗时间，截止时间为患者PD 或末次随访时间。

1.5 统计学分析 采用SPSS 23.0 统计软件，计量资料以（±s）表示，采用t检验，不符合正态分布用[M（P25，P75）]表示，采用秩和检验。计数资料用x2检验。中位PFS 用Kaplan-Meier 法分析，并绘制生存曲线，采用Log-Rank 法进行两组生存分析，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料 共纳入52 例HCC 患者，两组年龄、性别、肿瘤直径、Child-Pugh 分级比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。

表1 两组术前基本情况比较（±s，n）

表1 两组术前基本情况比较（±s，n）

2.2 两组疗效评价 治疗1、3 个月两组ORR比较，差异无统计学意义（x2=0.124、1.300，P=0.725、0.254）；治疗6 个月时观察组ORR 优于对照组，差异有统计学意义（x2=4.950，P=0.026），见表2。

表2 两组随访1、3、6 个月ORR 比较（n，%）

2.3 两组治疗前后AFP 水平比较 两组AFP 水平均低于治疗前，且观察组低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表3 两组治疗前后AFP 水平比较[M（P25，P75），ng/ml]

2.4 两组无进展生存期比较 在随访时间内，无疾病进展和死亡的患者通常采用最后1 次CT 检查日期作为终点，并在生存分析中作为检剔处理。其中观察组有7 例患者做检剔处理，对照组有8 例患者做检剔处理，结果显示观察组PFS 中位数为8.0 个月，长于对照组的5.0 个月，差异有统计学意义（Z=-2.861，P=0.004），见图1。

图1 两组PFS 生存曲线

2.5 两组不良反应发生情况比较 观察组高血压、手足综合征、腹泻发生率高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），两组发热、尿蛋白发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表4。其中1 例患者因出现药物不可控的高血压而停药。其余患者不良反应经对症处理及剂量减半均症状好转。

表4 两组常见不良反应发生率比较（n）

3 讨论

HCC 是我国常见恶性肿瘤，已成为威胁人民健康的主要疾病之一。由于HCC 起病隐匿，且早期体检筛查普及度不够，HCC 发现时常已是中晚期，失去了最佳手术时机。射频消融、外科手术切除、TACE、靶向及免疫治疗均在不同程度上提高了HCC的治疗效果，但中晚期HCC 预后差，往往需要治疗方式的个体化、综合化。

TACE 通过将化疗药物及栓塞剂混合乳化后注入肿瘤供血靶血管，从而栓塞和破坏肿瘤的滋养动脉，以达到控制肿瘤进展的目的[6]。我国乙肝患者众多，很多中晚期HCC 患者伴有肝硬化或慢性肝炎，肝脏基础情况较差，且肿瘤体积多较大，供血动脉复杂，这种情况下TACE 栓塞效果欠佳，导致肿瘤坏死率并不高[7]。往往需要经过多疗程多次栓塞，才能控制肿瘤的进展。而HCC 是典型的富血供肿瘤，新生血管生成在HCC的术后复发中起着关键作用，其中VEGF 是促进新生血管生成的重要因子[8]。已有研究证明TACE 术后肿瘤周边组织及残存组织缺氧会导致VEGF 表达升高，术后复发及转移风险增大[9，10]。因此，控制TACE 术后肿瘤组织中VEGF的过表达对于HCC的远期疗效非常重要。索拉非尼作为目前临床常用的应用于肝恶性肿瘤的分子靶向药物，能够阻断血管生成，明显延长患者生存时间[11]，然而由于其价格高昂，副反应较大，从而限制了其在临床的应用[12]。新型国产的抗血管生成药物阿帕替尼能够与血管内皮生长因子受体（VEGFR-2）结合，从而抑制肿瘤新生血管生成，其与索拉非尼作用相似[13]。目前国内多项研究表明[14-16]，阿帕替尼在包括胃癌、非小细胞肺癌、乳腺癌等多种恶性肿瘤的治疗中显示了良好的抗肿瘤效果，具有较好的临床疗效和可控的副反应。且对于高表达VEGFR-2的HCC，阿帕替尼对其的抑制作用更强[17]。

本研究观察组中远期ORR 优于照组，差异有统计学意义（P＜0.05），两组短期ORR 比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；AFP 水平是表现HCC 控制水平的敏感指标。两组AFP 水平均低于治疗前，且观察组低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），分析其原因可能为两种治疗方法均能有效缓解肿瘤进展，但需要较长时间才能发现不同治疗后病灶控制情况及AFP的差异。其次，本研究样本量较少，一定程度上降低了统计学差异。观察组中位无进展生存期为8.0 个月，长于对照组的5.0 个月，差异有统计学意义（P＜0.05）。经生存分析曲线显示观察组优于对照组，提示TACE 联合阿帕替尼治疗效果优于单纯TACE，能提高临床疗效。观察组高血压、腹泻、手足综合征发生率高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），这些副反应以轻中度为主，除1 例患者因药物不可控的高血压而停止服药外，其余患者通过剂量减半及对症治疗，副反应均有缓解，这与既往研究一致[18-21]。与既往同类研究[22，23]不同的是本实验中观察组的蛋白尿发生情况并未高于对照组，可能与样本量过少有关。表明尽管使用阿帕替尼所产生的副反应整体可控，但患有高血压及严重肠道功能紊乱者仍应谨慎使用。

综上所述，TACE 联合阿帕替尼治疗中晚期HCC 安全有效，常见药物不良反应有手足综合征、高血压和腹泻，但通常是可控和可耐受的。目前TACE 联合阿帕替尼治疗中晚期HCC的研究主要基于单中心小样本的研究，其更远期的疗效和有无其他不良反应有待于进一步扩大样本量和多中心临床研究来证实。