李小丽,牛卫（复旦大学附属肿瘤医院闵行分院,上海 201100）

在全世界范围内，肺癌的发病率及死亡率均居恶性肿瘤首位，严重威胁着人类的健康[1]。尽管近年来出现了大批的靶向治疗药物、抗肿瘤血管生成药物和免疫治疗药物，但化疗（尤其是含铂双药方案）仍是相当大一部分肺癌患者的重要治疗方案[2]。但是化疗不良反应大，选择性差，并且不能很好地分辨人体的正常细胞和癌细胞，致使正常细胞被杀伤，产生大量不良反应[3]。由于个体差异，部分患者应用该方案后会出现严重的骨髓毒性，其中以WBC及ANC减少最为常见。WBC及ANC减少会导致人体免疫机能下降，而老年患者更容易出现III°-IV°WBC及ANC减少，引起粒细胞缺乏伴发热（FN），引发继发性感染，严重者出现感染性休克，甚至危及生命[4]。重组人粒细胞刺激因子（rhGCSF）可以有效防治化疗所致WBC及ANC减少[5-6]，但常规rhGCSF经肾脏代谢，半衰期短，需每日使用1次，反复注射会给患者带来疼痛等诸多不便，而粒细胞减少所引发的感染又使患者苦不堪言，增加了患者的经济负担，占用了更多的医疗资源。聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子（PEG-rhG-CSF）是一种长效rhG-CSF，每个疗程仅需注射1次即能有效预防WBC及ANC减少，还可以避免患者反复注射导致的不便及疼痛，提高患者的依从性[7-10]。因此，本次实验目的是观察PEG-rhG-CSF预防老年肺癌患者应用含铂双药方案化疗所致WBC及ANC减少的作用和效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取复旦大学附属肿瘤医院闵行分院2019年10月-2021年9月期间，肿瘤内科收治的62例采取含铂双药方案化疗，且第1个疗程后出现II°-Ⅳ°WBC或ANC减少的肺癌患者为研究对象，平均年龄67岁（范围60-82岁），体力状况良好（PS评分0-2分）。排除标准：①有明显肺功能障碍、心脏疾患、肝肾功能异常；②合并尚未控制的感染；③血糖控制欠佳的糖尿病患者；④有血液系统疾病病史；⑤有自身免疫性疾病病史；⑥近期输注WBC或输注其他血液成分的患者。

1.2 研究方法 本研究采取随机对照方法，所有患者化疗方案均为含铂双药方案，21天/疗程。化疗前已确认血常规及肝肾功能正常，对照组按原方案化疗后，从化疗后第4天开始监测血常规，每2天1次，一旦出现WBC或ANC减少，立即注射rhGCSF升白处理，用量5μg/kg，每天1次，皮下注射，直至WBC＞10.0×109/L，且ANC＞2.0×109/L停止用药，记录患者化疗结束后第4、6、8、10、12、20天WBC及ANC数值的动态变化。试验组按原方案化疗后，48h后皮下注射PEG-rhG-CSF，用量6mg（100μg/kg），每疗程1次。自化疗后第4天开始监测血常规，每2天1次，若出现WBC或ANC减少，参考对照组进行处理，记录WBC及ANC数值的动态变化。

1.3 观察指标 本研究主要观察指标有：各观察点WBC及ANC动态变化；WBC及ANC最小值、最小值出现时间、WBC及ANC达标时rhG-CSF应用天数；III/IV°WBC或ANC减少及FN的发生率、继发感染率、化疗延迟率、rhG-CSF相关骨骼疼痛发生率。

WBC及ANC参照WHO骨髓抑制分级标准[11]，WBC减少分为五度：0度，WBC≥4.0×109/L；I度，WBC（3.0-3.9）×109/L；II度，WBC（2.0-2.9）×109/L；III度，WBC（1.0-1.9）×109/L；IV度，WBC＜1.0×109/L。粒细胞减少分为五度：0度，ANC≥2.0×109/L；I度，ANC（1.5-1.9）×109/L；II度，ANC（1.0-1.4）×109/L；III度，ANC（0.5-0.9）×109/L；IV度，ANC＜0.5×109/L。

依据《医院感染诊断标准(试行)》中的感染诊断标准[12]判断是否存在继发感染。

1.4 统计学处理 采用PASW18.0统计软件包录入数据和统计分析，计量资料以（均数±标准差）表示，两组间数值比较采用配对样本t检验，率的比较采用卡方检验。

2 结果

对照组和试验组WBC数值动态变化见表1，ANC数值动态变化见表2，结果显示试验组第6、8、20天WBC及ANC显著高于对照组，而两组第4、10、12天WBC及ANC差异无统计学意义。试验组应用PEG-rhG-CSF后，WBC及ANC最小值明显高于对照组，最小值出现时间显著提前（P＝0.027），且rhG-CSF应用时间明显缩短（P＜0.001）。

表1 两组化疗后WBC动态变化(±s,n=62)

表1 两组化疗后WBC动态变化(±s,n=62)

时间 对照组 试验组 t P第4天(×109/L) 2.40±0.87 3.16±1.56 -1.94 0.066第6天(×109/L) 1.28±0.64 4.26±3.50 -4.11 0.001第8天(×109/L) 2.07±2.11 6.85±3.26 -5.15 0.001第10天(×109/L) 3.09±1.70 7.75±2.88 -1.63 0.114第12天(×109/L) 3.38±1.25 8.37±2.35 1.51 0.150第20天(×109/L) 2.31±0.94 7.23±0.99 -3.61 0.002 WBC最小值(×109/L) 0.94±0.39 1.67±0.21 -9.34 0.001最小值出现时间(天) 6.63±0.96 5.64±1.33 2.44 0.027 rhG-CSF使用时间(天) 9.75±1.61 2.74±1.44 9.48 0.000

表2 两组化疗后ANC动态变化(±s,n=62)

表2 两组化疗后ANC动态变化(±s,n=62)

时间 对照组 试验组 t P第4天(×109/L) 1.21±0.47 1.56±0.76 -0.96 0.136第6天(×109/L) 0.68±0.36 2.26±1.75 -2.11 0.000第8天(×109/L) 1.07±1.06 3.45±1.66 -2.55 0.000第10天(×109/L) 1.56±0.80 3.75±1.48 -0.81 0.115第12天(×109/L) 2.18±0.65 4.37±1.15 0.75 0.150第20天(×109/L) 1.65±0.48 3.63±0.49 -1.81 0.002 ANC最小值(×109/L) 0.48±0.36 0.83±0.76 -4.67 0.000最小值出现时间(天) 6.63±0.96 5.64±1.31 2.43 0.026 rhG-CSF使用时间(天) 9.75±1.61 2.74±1.44 4.74 0.000

数据显示（表3），未应用PEG-rhG-CSF预防处理的对照组出现II°-Ⅳ°WBC或ANC减少12例（38.7%）、乏力22例（71.0%）、FN7例（22.6%）、继发感染6例（19.4%，分别为肺部感染3例、口腔真菌感染1例、带状疱疹1例、牙龈炎1例）、化疗延迟16例（51.6%），均明显高于试验组。需要特别强调的是，试验组在应用PEG-rhG-CSF后，Ⅳ°WBC或ANC减少的发生率、继发感染率及FN的发生率为0，并且化疗延迟率显著降低（17.3%vs.51.6%，P＝0.013）。骨髓生长因子发生率最高的副反应是骨骼疼痛，试验组和对照组发生率差异无统计学意义。

表3 两组有效性及安全性评估[例(%),n=62]

3 讨论

化疗是应用化学药物阻止肿瘤细胞增殖、浸润、转移，达到杀灭肿瘤细胞的一种治疗方式。由于化疗药物的选择性弱，杀灭肿瘤细胞的同时也会损伤到人体正常细胞，从而出现不良反应，所以，在化疗同时，虽然达到了抗肿瘤的目的，但是伴随的不良反应也会对患者产生不利的影响[13]。在化疗反应中，骨髓抑制比较常见，尤其是WBC及ANC易受到抑制。中性粒细胞减少症是指经过化疗方案联合治疗后出现骨髓抑制，而发生的外周血中性粒细胞绝对值计数＜2.0×109/L的疾病，主要症状表现为乏力倦怠、头晕目眩、食欲下降、精神萎靡等[14]。化疗导致的WBC及ANC减少的发生时间与应用药物的品种和剂量相关。使用高剂量化疗或剂量密集方案时，WBC及ANC常常会出现减少。一般来说，应用细胞周期特异性化疗药物后的7-14天，WBC数值会出现低谷，14-21天恢复。而在应用细胞周期非特异性化疗药物时，WBC最低值一般在10-14天出现，大约21-24天恢复正常[1]。本研究采用的是含铂双药方案，铂类为细胞周期非特异性化疗药物，WBC及ANC减少发生率较高。rhG-CSF是促进ANC生长的细胞因子，主要作用机制是通过与造血系统的细胞受体相结合，促使嗜中性粒细胞祖细胞增殖，促进其分化为成熟的ANC，并增强ANC的功能[15]。NCCN指南指出，年龄大于65岁容易发生重度ANC减少，因此合理应用PEG-rhG-CSF是老年肿瘤患者按时、足量化疗的重要保障。在临床中，ANC减少一般出现在化疗后第7天左右，大约第10-14天达到最小值。本研究中，大部分患者ANC减少提前到化疗后第4-6天，这可能与老年人骨髓功能减退相关，但由于骨髓生长因子的早期应用，两组最小值的出现时间都提前到了7天以内，试验组则更加明显，试验结果与既往文献报道数据类似[16]。而且预防性应用PEG-rhG-CSF后，WBC及ANC最小值和化疗第6、12、20天的数值均明显高于对照组，动态变化曲线更加平滑稳定，有利于提高患者生活质量、降低感染风险，缩短住院时间。需要特别强调的是，第20天的WBC及ANC水平直接决定下一疗程化疗是否能按时进行，试验组化疗延迟率为17.3%，比对照组显著降低了34.3%，因此预防性应用PEG-rhG-CSF更能保证患者化疗按时进行，从而保证化疗疗效，利于长期生存获益。

全球多项3期临床研究数据显示，应用短效rhG-CSF预防化疗相关性WBC及ANC减少需连续给药10-11天[16-18]；而本研究中对照组WBC及ANC达标所需短效rhG-CSF应用时间约为10天，与国内外研究数据相符，而反复多次给药增加了患者的痛苦，降低了患者的依从性。

临床中，化疗后WBC或ANC减少的最常见表现为乏力，严重者可伴随继发性感染或发热。本研究数据显示，对照组的老年肺癌患者中，II°-Ⅳ°WBC或ANC减少、继发感染率的发生率为38.7%，乏力的发生率高达71.0%，FN发生率为22.6%，继发感染率为19.4%，分别累及肺、口腔、牙龈、皮肤等多个器官，需要应用抗生素进行对症处理；而实验组的患者，经过PEG-rhGCSF预防处理后，乏力者大幅度减少，IV°WBC或ANC减少、继发感染率以及FN的发生率均为0，预防效果显著。研究表明，除了肺癌，应用PEG-rhG-CSF还可预防卵巢癌及宫颈癌患者化疗后粒细胞减少的发生，其效果和安全性良好[19]。

骨髓生长因子发生率最高的副反应是骨骼疼痛，多表现为搏动性酸痛，常导致患者生活质量下降，通常需要使用镇痛药物治疗才能缓解。本研究中对照组和试验组的骨骼疼痛发生率分别为47.7%和30.3%，无统计学差异，与既往文献报道相符[20-24]。由于MGF所致骨骼疼痛与化疗后骨骼酸痛及劳累所致腰背疼痛难以鉴别，在临床中应做到提前告知、仔细询问、及时处理，尽可能减轻患者的痛苦。

综上所述，肺癌患者化疗48小时后应用聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子具有强大的预防白细胞及中性粒细胞减少的效果，能够显著降低老年肺癌患者重度WBC/ANC减少以及FN的发生率，保证化疗按时、足量进行，提高患者的依从性，改善患者的生活质量。