近日，首都医科大学基础医学院李纤教授团队在《Redox Biology》杂志上发表题为“Reduction of lactoferrin aggravates neuronal ferroptosis after intracerebral hemorrhagic stroke in hyperglycemic mice”的研究论文。该研究发现高血糖可增加出血性脑卒中后的神经元铁死亡，从而加重急性期预后。基础医学院生物化学与分子生物学系博士研究生肖中男为第一作者，李纤教授为通讯作者。

脑卒中是世界范围内致死人数最多的疾病之一。据最新的统计显示，出血性脑卒中（ICH）的发病率虽然只占所有卒中类型的10%-14.9%，但其死亡率和致残率都居于首位，尤其是在以中国为代表的亚洲国家。该团队的前期研究成果表明，神经元铁死亡是调控ICH后神经和运动功能损伤的重要机制。临床上大部分ICH患者都合并有糖尿病、高血压等慢性基础疾病，且临床研究发现ICH合并糖尿病的患者预后更差，但这一现象是否与神经元铁死亡相关尚不清楚。

在这项研究中，研究人员通过注射链脲佐菌素（STZ）和自体血，构建了1型糖尿病合并ICH的小鼠模型。发现高血糖的ICH小鼠出现更多的铁死亡神经元，且神经功能缺损和运动功能障碍也更严重。进一步机制研究表明，高血糖可增加ICH后血肿局部的中性粒细胞浸润，而对小胶质细胞、单核-巨噬细胞和淋巴细胞的影响较小。更为重要的是，高血糖本身并不直接加重神经元的铁死亡，而是通过改变中性粒细胞和神经元之间的物质交互实现的。随后研究人员发现，高血糖显著地改变了ICH后中性粒细胞的基因表达谱。其中，编码乳铁蛋白的基因Ltf的表达及分泌被高血糖显著抑制。乳铁蛋白是中性粒细胞分泌的丰度最高的蛋白质之一，即使在酸性环境下，也可鳌合大量的铁离子。研究人员利用RNA-seq、ChIP和原代细胞共培养等实验发现，高糖环境下的中性粒细胞中，PPARg信号通路受到显著抑制，导致Ltf基因转录、表达受阻，中性粒细胞无法向受损神经元提供足够的乳铁蛋白，用以螯合神经元内过量的铁离子堆积，最终表现为ICH后神经元铁死亡和神经功能缺损的加剧。而当给予ICH小鼠重组乳铁蛋白（rLtf）时，则可有效缓解上述过程。

▲乳铁蛋白在中性粒细胞调控脑出血后神经元铁死亡中的作用

上述研究提示，中性粒细胞是糖尿病合并ICH预后更差的重要参与者，而使用rLtf和2型糖尿病药物PPARg激活剂罗格列酮等噻唑烷二酮类药物，可作为临床上治疗糖尿病合并ICH患者的新策略。

该研究受到国家自然科学基金面上项目（81873790，32070735和81971037）、北京市自然科学基金项目和北京市教育委员会科技计划重点项目（KZ202010025033和KZ201910025026）、北京市属高校“十三五”拔尖人才（CIT&TCD201904092）等项目资助。

（首都医科大学）