阳媛颖，蒋炳涧，李文群*，张毕奎*（.中南大学湘雅二医院药学部，长沙 400；. 湘西土家族苗族自治州人民医院乳甲外科，湖南 吉首 46000）

曲妥珠单抗是一种重组 DNA人源化单克隆抗体，是用于治疗HER2过度表达的转移性乳腺癌的靶向药物。曲妥珠单抗的出现，使早期HER2阳性乳腺癌的复发风险以及死亡率大大降低，显著改善了早期患者的不良预后。但与此同时，曲妥珠单抗对心脏造成的损伤不容忽视，其常见不良反应为无症状性左室射血分数（LVEF）下降、ST-T改变、心律失常以及充血性心力衰竭。本文报道了1例曲妥珠单抗治疗乳腺癌所致LVEF下降的案例，供临床参考。

1 病例摘要

1.1 基本信息

患者，女，45岁，土家族，2020年10月21日因右乳头反复破溃伴结痴2月余，B超发现右乳肿块半月余入院（湘西土家族苗族自治州人民医院乳甲外科）。既往体健，否认高血压、糖尿病史。原发肿块位于右乳8点距乳头约3 cm位置，可扪及约3 cm×2.0 cm肿块，质硬韧，形态欠规则，边界欠清楚，活动度差。行右乳肿块巴德针穿刺活检术，病理结果示：右乳浸润性癌。穿刺石蜡结果：（右乳）浸润性导管癌Ⅱ级。免疫组化（IHC）：ER（90%＋）、PR（80%＋）、AR（40%＋）、CerbB-2（＋＋＋）、KI-67（30%＋）、P63（－）、P120（＋）、E-CAD（＋）、EGFR（－）、NM23（＋），有明确手术指征。遂于2020年10月28日行右乳癌改良根治术。据体查及术后病检结果，患者为未绝经女性，乳腺癌中高危组（pT2NOMO，ⅡA期），右乳浸润性导管癌，激素受体阳性，拟行AC序贯PH（吡柔比星100 mg、环磷酰胺1000 mg 4周期后序贯紫杉醇270 mg及曲妥珠单抗）化疗后予乳腺癌卵巢功能抑制（OFS）＋托瑞米芬辅助内分泌治疗5～10年。2020年11月27日至2021年3月19日期间进行6周期化疗，化疗期间予以对症支持处理，一般情况尚可，无明显特殊不适。患者于2021年4月8日患者再次入院，拟行第7周期化疗。入院后查心功能提示肌酸激酶同工酶（CK-MB）增高，心电图提示频发性室性早搏，心脏超声提示左室轻大，左室壁运动幅度减弱，二、三尖瓣及主动脉瓣少量反流，LVEF减少至49%，见图1A、B，考虑曲妥珠单抗所致，建议停用。各项检查示无明显化疗禁忌，于4月11日行AC序贯P方案化疗（吡柔比星100 mg、环磷酰胺1000 mg 4周期后序贯紫杉醇270 mg），同时予以口服氟伐他汀钠胶囊、富马酸比索洛尔片、阿司匹林肠溶片预防心血管疾病发生。患者于5月7日行AC序贯P第8周期化疗。复查超声示LVEF为62%，考虑心功能基本恢复正常（见图1C、D）。根据指南于5月9日再次予以曲妥珠单抗靶向治疗，6月2日复查超声心动图示：心内结构及功能未见异常，LVEF为68%（见图1E、F），后未随访，情况不明。

图1 1例曲妥珠单抗治疗乳腺癌致左心室功能不全患者心脏彩超图

1.2 病例分析

患者既往体健，体格检查及心电图未见异常，基线LVEF为69%，在化疗近5 个月后LVEF下降至49%，相对基线下降近20%，考虑患者此时使用药物的风险大于获益，暂停使用曲妥珠单抗。1个月后重复评估LVEF 为62%，表明患者心脏功能好转，可以在密切监测下继续使用曲妥珠单抗靶向治疗。患者使用曲妥珠单抗前接受了4周期AC方案，AC方案化疗结束后，心功能评价未见异常。序贯使用曲妥珠单抗以及紫杉醇后2周期出现无症状的LVEF下降，考虑到紫杉醇对心脏的损伤表现为心动过缓、心脏传导阻滞和心律失常，发生率低，而曲妥珠单抗的心脏毒性临床表现中以无症状LVEF下降常见，根据经验先停用曲妥珠单抗，继续使用紫杉醇治疗。单独使用紫杉醇化疗一周期后发现患者心脏功能好转，心脏损伤未进一步加重，提示患者出现的心脏毒性与曲妥珠单抗关系更加密切。参考国家药品不良反应监测中心不良反应因果关系判断的基本原则（见表1）：① 无症状LVEF下降与曲妥珠单抗有合理的时序关系；② 无症状LVEF下降是曲妥珠单抗已知的不良反应类型；③ 不能用其他原因解释；④ 停用曲妥珠单抗后，不良反应症状消失；⑤ 重复用药反应是否再现情况不明。综合评估后，认为患者出现心脏毒性很可能与曲妥珠单抗有关。

表1 国家药品不良反应监测中心不良反应因果关系判断原则

内容 因果关系等级肯定有关 很可能有关 可能有关 可疑 无关反应在用药后，是否符合合理时间顺序 是 是 是 是 是是否符合已知的不良反应类型 是 是 是 否 情况不明非药物其他原因是否可以解释 否 否 难以判定 难以判定 情况不明减量或停药后不良反应是否转归 是 是 难以判定 难以判定 情况不明重复用药反应是否再现 是 情况不明 情况不明 情况不明 否

2 讨论

研究显示，单独使用曲妥珠单抗进行化疗，HER2阳性早期乳腺癌患者心功能障碍的发生率为2%～7%，而与紫杉醇联合使用时心脏毒性的发生率上升至13%。曲妥珠单抗诱发心脏毒性一般出现在用药4～5个月后，而本患者两周期治疗后即出现LVEF明显下降，推测可能与紫杉醇联合使用有关。曲妥珠单抗诱发心脏毒性的危险因素包括年龄（＞60岁）、曾使用或同时使用蒽环类化疗药物、冠心病、高血压、糖尿病、基线LVEF较低以及肥胖，其中既往接触蒽环类药物是最重要的危险因素。对于上述危险因素除使用心电图、超声心动图监测心功能变化外，也可通过检测心脏损伤生物标志物来判断是否发生心脏毒性。已有研究表明服用曲妥珠单抗后肌钙蛋白（cTnT、cTnI）和B型脑利钠肽前体（NT-Pro-BNP）升高可以识别出心脏毒性发生风险更高以及心功能难以恢复的患者，为临床曲妥珠单抗治疗期间LVEF下降的早期迹象指标。不同于蒽环类药物介导的心肌损伤与累积剂量有关且大多不可逆转，曲妥珠单抗诱发的心脏毒性呈非剂量依赖性并且可以逆转。因此，一旦出现心脏毒性，及时进行剂量调整或暂停用药，给予护心治疗，可以使曲妥珠单抗安全应用于临床。