潘晨，曹明楠，马华瑞，廖音，崔璨，张志琪，崔向丽*（.首都医科大学附属北京友谊医院药剂科，北京 00050；.首都医科大学附属北京天坛医院药学部，北京 00070；.北京市昌平区中医医院，北京 000）

钠-葡萄糖共转运蛋白2（sodium-glucose cotransporter 2，SGLT2）抑制剂可降低心血管事件死亡率、减缓肾脏疾病发展，目前已广泛应用于2型糖尿病的治疗，常见的不良反应包括泌尿生殖系统感染。临床也越来越关注长期使用SGLT2抑制剂造成的反复泌尿系统感染是否会增加膀胱癌发生的概率。目前尚没有基于美国食品药品监督管理局不良事件报告系统（Food and Drug Administration Adverse Event Reporting System，FAERS）对SGLT2抑制剂和膀胱癌的关联性进行评价的研究。本研究的目的是通过对真实世界上市后监测数据的挖掘，明确SGLT2抑制剂和膀胱癌的关联性，描述SGLT2抑制剂相关的膀胱癌事件的特点以及SGLT2抑制剂类药物的预后情况。

1 资料与方法

1.1 数据来源

本研究数据来源于美国FAERS数据库。以SGLT2抑制剂药品商品名和通用名为检索词进行检索，提取数据库中33个季度（2013年1月1日至2021年3月31日）的不良事件报告，SGLT2抑制剂类药物在美国上市的时间见表1。本研究分析目标药物或首要怀疑药物为SGLT2抑制剂的报告，剔除SGLT2抑制剂未列为首要怀疑药物的报告。

表1 美国上市的四种SGLT2抑制剂
Tab 1 Four SGLT2 inhibitors approved in American

中文通用名 英文通用名 商品名 上市时间卡格列净 Canagliflozin Invokana 2013年达格列净 Dapagliflozin Farxiga 2014年恩格列净 Empagliflozin Jardiance 2014年埃格列净 Ertugliflozin Steglatro 2017年

1.2 膀胱癌不良事件术语

FAERS数据库采用国际医学用语词典（Medi-cal Dictionary for Drug Regulatory Activities，Med-DRA）中的首选术语（preferred term，PT）编码不良事件，本研究在参考既往有关膀胱癌研究的基础上，检索MedDRA 23.0版本，确定4个膀胱癌不良事件PT：“Bladder cancer[10005003]”“Bladder cancer recurrent[10005005]”“Bladder transitional cell carcinoma[10005084]”“Transitional cell carcinoma[10044412]”。

1.3 评价方法

本研究基于比例失衡分析法和贝叶斯分析法挖掘SGLT2抑制剂相关膀胱癌不良事件信号，包括报告比值法（reporting odds ratio，ROR）、比例报告比值法（proportional reporting ratio，PRR）、贝叶斯置信度递进神经网络法（Bayesian confidence propagation neural network，BCPNN）和伽马泊松分布缩减法（multi-item Gamma Passion shrinker，MGPS）四种方法，表2 列举了比例失衡分析法四格表，表3列举了四种方法计算公式和评价标准，其中a、b、c、d的定义见表2。

表2 比例失衡分析法四格表
Tab 2 Four quadrants of measure of disproportionality analysis

药物 目标不良事件报告数其他不良事件报告数 合计目标药物 a b a＋b其他药物 c d c＋d合计 a＋c b＋d a＋b＋c＋d

表3 四种方法的公式和评价标准
Tab 3 Summary of major algorithms in signal detection

方法 公式 评价标准ROR ROR＝（a/b）/（c/d） 95%CI＞1，n≥3 95%CI＝eln（ROR）±1.96（1/a＋1/b＋1/c＋1/d）0.5 PRR PRR＝[a/（a＋c）]/[b/（b＋d）] PRR≥2 95%CI＝eln（PRR）±1.96（1/a＋1/b＋1/c＋1/d）0.5 95%CI＞1，n≥3 BCPNN IC＝log2a（a＋b＋c＋d）/[（a＋c）（a＋b）] IC025＞0 IC025＝eln（IC）－1.96（1/a＋1/b＋1/c＋1/d）0.5 MGPS EBGM＝a（a＋b＋c＋d）/[（a＋c）（a＋b）] EBGM05＞2，n＞0 EBGM05＝eln（EBGM）－1.64（1/a＋1/b＋1/c＋1/d）0.5

1.4 统计方法

应用R语言3.3.2版本进行数据处理分析。对于分类变量以频数（百分比）描述，采用卡方检验或Fisher精确检验；对于连续性变量：如果符合正态分布，以均值±标准差描述，采用独立样本

t

检验；如果不符合正态分布，以中位数（四分位间距）描述，采用Wilcoxon秩和检验。以双侧

P

＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 SGLT2抑制剂相关膀胱癌报告筛选流程

共获得SGLT2抑制剂相关不良事件报告52 337份，剔除SGLT2抑制剂未列于首要怀疑药物报告2912份，共获得SGLT2抑制剂相关不良事件报告49 425份，其中疑似SGLT2抑制剂相关膀胱癌报告195份（见图1），占SGLT2抑制剂相关不良事件0.39%。

图1 筛选流程图Fig 1 Selection process

2.2 SGLT2抑制剂相关膀胱癌报告基本信息

SGLT2抑制剂相关膀胱癌患者及不良事件报告基本特征见表4，达格列净相关膀胱癌事件报告例数最多（

n

＝101），其次为恩格列净（

n

＝50）和卡格列净（

n

＝44），埃格列净（2017年美国上市）未见膀胱癌相关报道。

表4 FAERS数据库收到的SGLT2抑制剂相关膀胱癌报告的基本特征
Tab 4 Demographic and clinical characteristics of patients with SGLT2 inhibitors related bladder cancer from the FAERS database

?

195例SGLT2抑制剂相关膀胱癌不良事件中，年龄不详患者78例（40%），老年患者（≥65岁）比中年患者（45～64岁）报告数量多（35.72%

vs

24.10%）；性别不详患者30例（15.38%），男性患者比女性患者报告数量多（71.28%

vs

13.33%）；报告者以医疗人员为主（85.64%）；报告66.67%来自北美洲，19.49%来自欧洲。临床结局方面：死亡患者12例（6.15%），威胁生命患者15例（7.69%），住院患者29例（14.97%），其他结局患者139例（71.28%）。

SGLT2抑制剂相关膀胱癌不良事件发生和接收报告年份见图2。每份报告均有接收报告年份，但89例（45.64%）不良事件发生年份不详。SGLT2抑制剂相关膀胱癌呈现先增长后减少趋势，2016－2019年数量相对较高。

图2 SGLT2抑制剂不同年份报告例数和发生例数Fig 2 Number of reports and events of SGLT2 inhibitors related bladder cancer

2.3 四种方法检测SGLT2抑制剂相关膀胱癌事件

ROR、PRR、BCPNN和MGPS四种方法分析结果见表5，SGLT2抑制剂整体和达格列净四种方法分析结果都显示达到阳性信号标准；达格列净ROR、PRR、IC、EBGM值最高，信号强度最高；恩格列净ROR和BCPNN两种方法达到阳性信号标准，卡格列净仅BCPNN法达到阳性信号标准。埃格列净未见膀胱癌相关报告，暂未进行计算。

表5 四种方法检测SGLT2相关膀胱癌事件信号
Tab 5 Signals of SGLT2 inhibitors related bladder cancer by four algorithms

?

2.4 SGLT2抑制剂相关膀胱癌预后分析

分析SGLT2抑制剂类药物相关膀胱癌的死亡比例（见图3），发现恩格列净相关的膀胱癌未造成患者死亡，卡格列净和达格列净相关膀胱癌的死亡比例（11.36%

vs

6.93%）差异没有统计学意义（

P

＝0.51）；卡格列净、达格列净和恩格列净相关膀胱癌导致的住院比例（34.09%

vs

27.72%

vs

26.00%）中卡格列净相关膀胱癌导致的住院比例最高，但差异无统计学意义（

P

＝0.65）。

图3 SGLT2抑制剂相关膀胱癌的报告例数、对应的死亡比例和住院比例Fig 3 Number of reports，fatality rates and hospitalization rates of SGLT2 related bladder cancer

3 讨论

本研究用四种方法对FAERS数据库的原始数据进行挖掘，探讨SGLT2抑制剂在上市后膀胱癌相关不良事件的监测情况。纳入4个SGLT2抑制剂，其中达格列净用四种方法均检测到阳性信号，且相关膀胱癌风险最高，临床需要提高警惕；恩格列净和卡格列净分别有两种和一种方法检测到阳性信号；埃格列净上市时间晚（2017年），未观察到膀胱癌相关不良事件。膀胱癌一般有几年的潜伏期，典型如环磷酰胺导致的膀胱癌发生时间中位数是2.7年，故现在下定论也为时过早，仍需延长观察时间，对各大不良反应数据库数据持续进行监测并汇总分析，开展随访期长的临床研究等。

目前已发表的对于SGLT2抑制剂是否会增加膀胱癌的风险还没有一致结论：2015年和2017年的两项meta分析结果以及2021年的一项挖掘欧洲数据库的研究均表明SGLT2抑制剂与膀胱癌的风险增加相关；但2017年的meta分析结果遭到了Kohler和Shaikh两位学者的质疑，且2014年和2019年的两项动物实验以及2019年的一项meta分析结果均表明SGLT2抑制剂不增加膀胱癌风险，关于SGLT2抑制剂是否会引起膀胱癌风险增加目前存在争议。本研究用真实世界数据分析结果支持了SGLT2抑制剂可能增加膀胱癌风险的观点。

对本研究中使用SGLT2抑制剂后膀胱癌风险增加分析如下：① SGLT2抑制剂相关的慢性尿路感染，引起反复膀胱刺激导致膀胱癌风险增加；② SGLT2抑制剂增加尿液葡萄糖浓度，为肿瘤细胞提供营养；③ 用药后泌尿生殖系统感染增多，促使患者积极检查，利于发现早期膀胱癌，但并不排除部分患者用药前已罹患膀胱癌。

一项纳入5478例使用SGLT2抑制剂患者的研究发现9例膀胱癌，均为男性，其中7例≥65岁。本研究也观察到老年、男性患者所占比例更高。提示临床对于老年男性患者更需警惕膀胱癌风险。预后方面，本研究暂未观察到SGLT2抑制剂相关的膀胱癌致死比例和住院比例差异有统计学意义，需进一步扩大样本量研究。

本研究仍存在以下局限性：① FAERS数据库没有使用SGLT2抑制剂总人群的信息，对于年龄和性别的影响也只能描述性分析，无法进行卡方检验；② 患者可能在用药之前已罹患膀胱癌，但未及时就诊导致未发现，故SGLT2抑制剂与膀胱癌的因果关系并不能肯定；③ 本研究未对合并用药进行分析，尚无法评估合并用药的影响，有待进一步研究。

综上，本研究基于FAERS数据库，对SGLT2抑制剂相关膀胱癌进行了信号挖掘，提示对于使用SGLT2抑制剂尤其是使用达格列净的患者，需要警惕膀胱癌的风险，并且有必要进行长期持续的真实世界数据监测。