李永召 乞国艳 顾珊珊 董会民 杨红霞 马梅 蔺晓婷 王雅璇 颜聪亚 贾培

重症肌无力(myasthenia gravis，MG)是累及神经肌肉接头传递功能障碍的自身免疫性疾病,属于罕见病[1]。约80%的MG患者合并胸腺异常，其中胸腺瘤占10%～20%，而10%～45%的胸腺瘤患者合并MG，据统计手术完整切除后的胸腺瘤复发转移率为10%～30%[2]。胸腺瘤合并MG患者病情重、进展快、易发生肌无力危象，其病死率高于不伴胸腺瘤的MG患者[3]。胸腺瘤虽然是潜在恶性肿瘤，生长速度慢，但是转移的病理特点为胸膜的多发转移，手术和X线直线加速器的放疗很难得到复发转移胸腺瘤的彻底治疗，且不良反应大，费用高，而且会加重MG的症状[4]。2020年NCCN指南对胸腺瘤有明确推荐的治疗指南[5]，MG的治疗也有国际共识和国内治疗指南[6,7]，但是对胸腺瘤合并MG的国内外治疗指南和专家共识并没有出台，复发转移胸腺瘤合并MG的治疗更是没有明确治疗指南和专家共识。与传统的体外放射治疗技术相比，近距离放射治疗具有剂量学优势，辐射剂量梯度非常明显[8]。由于引入了近距离放射治疗计划系统(BT-TPS)，使用I125-RSI治疗可以实现各种癌症的最佳剂量分布。有研究显示，I125-RSI治疗成为前列腺癌的最佳治疗方式[9]。因此，I125-RSI可能被用作肿瘤的挽救性治疗，这是由于它对肿瘤的集中照射和在远离源处的快速剂量下降，限制了对周围组织的剂量暴露，对周围组织副作用小[9]。因此，为弥补上述空白，河北省重症肌无力诊疗中心在8年的诊疗过程中进行了560例复发转移胸腺瘤合并MG的治疗，I125-RSI治疗了96例，62例患者术后9个月得到了完整临床资料，其中32例单纯I125-RSI治疗，30例患者联合CAPP化疗两周期，同时均口服抗胆碱酯酶剂控制肌无力症状。本课题在上述临床治疗基础上进行复发转移性胸腺瘤伴MG的I125-RSI的单中心的回顾性临床研究，以期为复发转移性胸腺瘤合并MG提供科学有效的治疗方法。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾2013年10月到2020年10月在石家庄市人民医院河北省重症肌无力诊疗中心住院的多发转移性胸腺瘤合并重症肌无力的患者636例，符合入组患者62例，其中男34例，女28例；年龄22～65岁。其中单纯应用I125-RSI治疗的患者32例，设为A组，术后联合CAPP化疗的患者30例，设为B组。2组年龄、性别比、复发转移胸腺瘤情况、肌无力分期比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 2组患者的一般资料比较 例(%)

1.2 纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准:患者年龄18～65岁；诊断明确的复发转移性胸腺瘤合并MG患者； I125-RSI治疗或I125-RSI治疗后联合CAPP化疗的患者；复发转移性胸腺瘤合并MG患者肌无力症状MGFA分期在Ⅰ～ⅡA期之间的患者。

1.2.2 排除标准：复发转移性胸腺瘤合并MG在复发转移后经过传统放疗(X-ray)或者经过其他微创治疗的患者；复发转移性胸腺瘤合并MG在复发转移后应用其他化疗的患者；复发转移性胸腺瘤合并MG患者肌无力症状在≥ⅡB期的患者；I125-RSI治疗后9个月内因各种原因应用其他方法治疗胸腺瘤和MG的患者；合并其他自身免疫性疾病的患者。

1.3 诊断标准

1.3.1 重症肌无力诊断标准：典型的重症肌无力临床表现；血液指标乙酰胆碱受体抗体阳性；肌电图显示低频重复电刺激衰减，高频无递增；只要符合以上两项就可以诊断重症肌无力[10]。

1.3.2 复发转移性胸腺瘤合并MG指：胸腺瘤穿刺活检术后经过病理且CT影像证实新生≥1个的胸腺瘤,且合并重症肌无力的患者。

1.3.3 MGFA分期：2000年美国基金协会为统一重症肌无力的诊疗规范制定了MG的分标准(简称为：MGFA)[11]。

1.3.4 肿瘤的大小的评价(RECIST)[12]。

1.3.5 肌无力疗效评价：河北省重症肌无力诊疗中心的MGMES评分标准[13]。

1.3.6 乙酰胆碱受体抗体抗体检测方法：采用国际标准检测方法—放射免疫法[14]。

1.3.7 CT引导下 I125-RSI治疗概念: 以I125-RSI放射性粒子(天津赛德生物制药有限公司)组织间植入，准备工作:常规CT(美国通用电气公司)扫描，确定转移瘤位置、大小，将相关扫描数据输入计算机TPS系统(北航科霖众公司)，计算出处方剂量，即I125-RSI放射源粒子在转移瘤区及其周围空间的剂量分布，按照术前计划系统进行布源;术前:行CT扫描，选取肿瘤最佳穿刺部位和进针角度，做好标记:术中:常规消毒，局麻下将粒子植入针(日本HAKKO公司)依次穿刺到转移瘤内，重复CT扫描,确保位置正确后逐层植入,密切观察患者的生命体征;术毕:再次行CT扫描，明确患者是否出现气胸、血胸、粒子移位等并发症，并进行术后质量验证与术前计划对照，检验D90、V90等指标是否与术前计划相符。放射性粒子植入后2月CT复查，观察粒子情况。所有程序都遵循了国际辐射防护委员会的建议[15]。

1.4 方法

1.4.1 A组：回顾32例复发转移性胸腺瘤合并MG患者单纯应用I125-RSI治疗，治疗后口服抗胆碱酯酶剂(溴吡斯的明，上海上药中西制药有限公司)缓解肌无力症状。

1.4.2 B组：30例患者采用I125-RSI治疗联合CAPP化疗，环磷酰胺(Baxter Oncology GmbH)500 mg/m2d1，多柔比星脂质体(石药集团欧意药业有限公司)30 mg/m2d1，顺铂(齐鲁制药有限公司)70 mg/m2d1，21 d方案，共执行2周期。

1.4.3 2组均观察治疗前复发转移肿瘤大小，以及治疗后9个月I125-RAS治疗的原肿瘤大小以及新发肿瘤的个数及大小，采用RESCIT方法评价肿瘤大小情况。

1.5 观察指标 2组均观察治疗前后的肌无力状况，采用MGMES评分，MGFA分期，口服溴吡斯的明量的变化，AChRAb的指标变化。

2 结果

2.1 2组治疗前后复发转移胸腺瘤缩小的情况 2组内治疗前、后9个月复发转移瘤胸腺瘤比较均明显缩小(P<0.01)，2组间差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 2组治疗前后复发转移胸腺瘤缩小情况比较

2.2 2组治疗9个月原复发转移胸腺瘤转归情况 2组治疗9个月原复发转移胸腺瘤缩小(CR+PR)达到100%，CR率：A组：87.%，B组：90%，2组差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 2组治疗9月原复发转移胸腺瘤转归 例(%)

2.3 2组治疗9个月其他部位新发转移灶个数 A组其他部位新发胸腺瘤的患者比例明显多于B组(P<0.05)。见表4。

表4 2组治疗9月后新发转移胸腺瘤患者比例比较 个

2.4 2组治疗前后9个月AchRAb滴度变化 2组AchRAb指标治疗前后组内显著减少(P<0.01)，但组间比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表5。

2.5 2组治疗前后MGFA分型比较 治疗后9个月2组间分型MGⅠ、MGⅡA、MGⅡB、MGⅢA、MGⅣA、MGB、MGⅤ差异无统计学意义(P>0.05)。组内分型比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表6。

表5 2组治疗前、后AchRAb滴度变化

表6 A组治疗前后MGFA分型变化 n=32，例

2.6 2组抗胆碱酯酶抑制剂溴吡斯得明用量比较 2组抗胆碱酯酶剂用量治疗前后组内和组间比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。见表7。

3 讨论

胸腺瘤是一种发生在胸腺内的罕见的胸腺上皮细胞肿瘤，同时伴发自身免疫性疾病的频率远高于其他恶性肿瘤[16]。而胸腺在T细胞选择和成熟过程中发挥着复杂的免疫功能，同时对胸腺瘤发展和生长所引起的破坏性因素高度敏感[17]。胸腺瘤通常与大量表型不成熟的T细胞相关。但这些T细胞并没有癌变，在胸腺瘤上皮细胞的影响下，它们在胸腺瘤内由祖细胞重新生成。这些T细胞被认为能在胸腺中发育成有功能的免疫细胞，但由于与胸腺瘤细胞之间不受控制的相互作用，它们可能会发生自身反应行为，并成为自身免疫性疾病的触发者，影响人体内的许多器官和组织[18]。胸腺瘤和AChR抗体的关联率很高，它们之间存在因果关系[19,20]。也就是说，胸腺瘤在介导AChR的自身免疫反应的发生中起着重要作用。

表7 抗胆碱酯酶抑制剂溴吡斯的明的用量

根据胸腺瘤的转移复发特点，我们采用I125-RSI治疗，引用近距离放射治疗计划系统(BT-TPS)，对胸腺瘤多部位的转移灶集中照射，由于在远离源处剂量快速下降，限制了对周围组织的照射剂量，对周围组织副作用小，因此可以多点种植，达到根治目的。

本研究发现，单纯I125-RSI治疗多发转移胸腺瘤疗效和联合CAPP化疗9个月后肿瘤缩小和消失疗效显著(P<0.05)，但2组差异无统计学意义(P>0.05)；治疗9个月后新发转移灶数量联合CAPP化疗有显著改善(P<0.05)。说明了I125-RSI对胸腺瘤的治疗疗效显著，但是不能控制新发转移灶的生长，因此，I125-RSI联合CAPP化疗可以控制新发肿瘤的生长。

单纯I125-RSI治疗和联合CAPP化疗转移复发胸腺瘤后对MG临床分型(MGFA)虽然有部分改变，即联合CAPPA组比单纯I125-RSI的加重现象例数减少，但是每组间和2组比较，差异无统计学意义(P>0.05)，且MG患者口服改善MG的药物抗胆碱酯酶剂溴吡斯得名的剂量并没有显著增加(P>0.05)，MG AchRAb抗体虽然2组组间有显著下降，但是2组间差异无统计学意义(P>0.05)，说明I125-RSI治疗不加重MG症状，对MG患者是安全的。

从以上研究得出结论：I125-RSI治疗对复发转移胸腺瘤的缩小有显著效果，但是单用I125-RSI治疗并不能减少其他部位的新发转移灶，联合CAPP化疗后其他部位的新发转移肿瘤明显减少；同时I125-RSI治疗和CAPP化疗不加重肌无力症状，CAPP化疗在一定程度上缓解肌无力症状，但是与单用I125-RSI治疗没有显著差异。因此，I125-RSI联合CAPP化疗是复发转移胸腺瘤合并MG患者的有效的治疗方法。